徐鹭英：鼻咽癌放疗后的远期毒副作用

　　徐鹭英

　　1984年毕业于上海医科大学医学系；曾于美国Michigan大学放疗科及M.D.Anderson肿瘤中心进修访问。现任福建省肿瘤医院放疗科主任医师、福建省鼻咽癌专业委员会委员。长期从事头颈部肿瘤的放疗及综合治疗工作，在SCI和国内著名医学杂志上发表论文20余篇。　　

　　随着放疗技术的提高及对鼻咽癌的生物学行为的不断认识、临床治疗经验的不断积累，鼻咽癌放射治疗后患者的5年生存率也有了很大的提高，从20世纪的34%~59%提高到目前的64.44%~87%左右。因此，鼻咽癌患者放疗后的生存质量日益受到重视，了解及预防鼻咽癌放疗后的远期毒副作用是极其重要的。

　　图放射性脑损伤MRI表现

　　鼻咽紧邻颅底、脑干、脊髓、眼、腮腺等重要器官。鼻咽癌有着与其他头颈部鳞癌不同的生物学行为，它在局部的生长方式为广泛浸润性生长。淋巴结转移是鼻咽癌最常见的临床表现，约有60%以上的患者是以颈部肿块就诊的。整个颈部淋巴引流区，包括咽后淋巴引流区都是鼻咽癌的亚临床区域，因此，鼻咽癌的临床靶区较大，包括从颅底上方至锁骨下缘的区域。鼻咽癌放射治疗后最常见的后遗症包括：腮腺功能损伤导致的口干和放射性龋齿，咀嚼肌和颞颌关节损伤后导致的张口困难，以及会厌、喉、食道等吞咽结构放射性损伤带来的吞咽困难。这些器官、组织的功能下降或丧失，将严重影响患者的生存质量。

　　图鼻咽癌放疗后的远期毒副作用

　　放射性脑、脊髓损伤

　　放射性脑损伤

　　脑常规放疗的急性反应很少见，且症状常呈可逆性。晚期反应表现为局部放射性坏死、弥散性白质脑病、神经心理学反应、脑血管反应等。临床表现包括健忘、性格改变、呆滞、答非所问、短暂性思维停顿或意识丧失、颞叶癫痫等，部分患者伴有颅内压升高。桥脑损伤主要表现为相应脑干节段的颅神经麻痹加偏瘫。

　　治疗包括几个方面。①脑水肿的治疗：可应用大剂量类固醇皮质激素。②改善脑循环的治疗：可应用二氢麦角碱类药物、钙离子拮抗剂、烟酸类制剂、中药等。③脑代谢复活剂：例如吡咯烷酮类药物（吡拉西坦）、阿米三嗪+萝巴新（都可喜）、胞磷胆碱等。④脑保护药物。

　　临床正常组织效应定量分析（QUANTEC）显示，对于分次剂量≤2 Gy的脑干小体积（1~10 ml）照射的最大剂量为59 Gy，当剂量> 64 Gy时危险性将显著增加，当分次剂量为2 Gy、照射剂量为72 Gy和90 Gy时，发生脑坏死的预测概率分别为5%和10%。

　　放射性脊髓损伤

　　在辐射诱发的脊髓改变方面，在相对早期的并发症中，Lhermitte’s征比较常见，且通常是可逆的。脱髓鞘可发生在治疗结束后的几个月，持续数月至1年以上。脊髓病的晚期类型包括2个主要并发症：一种并发症发生于放疗后的6~18个月，主要是脱髓鞘和白质坏死；另一种并发症发生于放疗后1~4年，主要是血管病变。脊髓损伤主要表现为低头触电感肢体麻木、感觉发凉/发热、无力、大小便异常、偏瘫等；截瘫较少见，但后果严重，因为是不可逆的。

　　在治疗方面，放射性脊髓炎的主要处理是使用皮质激素，但疗效有限。有些病例能看出症状的短暂改善，可能与减轻脊髓水肿有关。近年来，血管活性药物治疗外伤性脊髓病变取得了一些进展，但对缓慢进行性的放射性脊髓炎的作用较小。放射性脊髓损伤的治疗药物包括甲泼尼龙（最常用药物）、神经节苷脂和神经生长因子。QUANTEC显示，放疗后脊髓病的发生与分次剂量呈强相关性，全脊髓采用传统分割放疗（1.8~2 Gy/次）照射54 Gy、61 Gy时，预期发生脊髓病的概率分别为<1%和<10%。立体定向放射外科的报告显示，当脊髓最大剂量限制在等效单次剂量13 Gy或20 Gy、分3次照射时，脊髓病的发生率<1%。

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　　放射性吞咽功能损伤

　　吞咽困难是鼻咽癌放疗后的主要晚期并发症之一，文献报道鼻咽癌放疗后吞咽困难的发病率达70%~80%，且随着时间的延长，吞咽困难将持续加重，有相当一部分患者由于吞咽困难而在照射后只能进软食或流质，造成营养不良或体重下降；而由误吸引起的吸入性肺炎，则是鼻咽癌患者放疗后的主要死因之一。

　　究竟哪些结构在受到放射性损伤后会造成吞咽困难和呛咳？这涉及到30对肌肉和6对颅神经，例如环咽缩肌、纵向咽肌、声门及声门上喉缩肌以及一些拉动舌骨与喉复合体、会厌的肌肉、拉动舌根的肌肉等等，尤其是三对咽缩肌，当它们收缩时咽腔缩小，吞咽食物时，各咽缩肌的纤维束自上而下，依次收缩，将食团挤压入食道。当这些肌肉异常时，常常表现为咽侧壁和舌根的僵硬，会厌、声带活动异常，从而引起吞咽功能障碍。此外，舌下神经损伤可造成舌活动障碍；迷走神经损伤可造成声带麻痹，加上喉会厌的直接损伤，使得吞咽时会厌活动受限，也会造成一定程度的吞咽困难和呛咳。

　　吞咽困难和呛咳是不可逆的，无有效的治疗方法。“胃造瘘”可以解决进食，避免吸入性肺炎。而调强放射治疗在一定程度上可以起到预防作用。QUANTEC显示，应减少咽缩肌和喉接受≥60 Gy的体积（如可能，减少≥50 Gy的体积）；食道入口2 cm处的平均剂量<65 Gy，食道入口5 cm处的平均剂量<60 Gy，将降低吞咽困难的发生率。

　　放射性听力损伤

　　尽管放疗方法和放射野设计不断改进，但仍不能将耳颞部及脑干隔离于射野之外，它们接受近于肿瘤治疗的放射剂量，可能致听觉系统——从咽鼓管至脑干听觉通路中各个部位的损伤，引起分泌性中耳炎、听骨链坏死、Corti器破坏及与听觉有关的神经组织受损所导致的传导性、感音神经性或混合性耳聋。而临床上常遇到的和文献报道较多的，是部分患者早期由于放射性咽鼓管反应性肿胀和分泌性中耳炎所致的耳闭、耳鸣及传导性听力下降，较少考虑感音神经性的损害。

　　近年来，国外文献已有一些关于放疗后听力损害的发生及其程度的报告。鼻咽癌放射治疗后的听力下降有相当一部分是感音神经性听力丧失，发生率介于30%~50%之间，潜伏期0.5~1 年，较放射性中耳炎所致的传导性听力下降更为严重。感音神经性听力下降与年龄、基础听力及内耳的照射剂量等有关，而且感音神经性听力丧失的严重程度及发生率与剂量密切相关。

　　QUANTEC显示，对于常规分割放射治疗，为了降低感音性耳聋的发生率，平均放射剂量应限制在≤45 Gy（更保守的估计应≤35 Gy）。此外，研究显示放疗与化疗联合可能有协同毒性作用。例如顺铂具有听力损伤，顺铂辅助化疗或同步放化疗将增加耳毒性，但顺铂诱导化疗后放疗未发现该毒性的增加。

　　放射性唾液腺功能损伤

　　口干燥症是鼻咽癌患者常规放疗后存在的严重远期毒副反应之一，由于放射治疗使得主要的唾液腺遭受破坏而导致放疗后口干燥症的产生。口腔中由腮腺、颌下腺、舌下腺分泌的唾液占唾液总量的90%，另外10%则是由微小腺体分泌的。当主要的唾液腺在放射野内时，就可能发生唾液腺功能的丧失。在放疗的第2~3周放射剂量达20~30 Gy时，基础唾液分泌量降到最低点；当唾液腺接受的放射剂量达42 Gy时，唾液腺分泌功能会完全丧失。

　　放射治疗引起的唾液腺的破坏是永久性的。放疗后唾液腺分泌唾液的质和量都有明显的变化，导致其抑菌作用降低，口腔自洁功能丧失，牙上形成一层极富黏性的胶状膜，为口腔细菌在牙上粘附及生长提供了极为有利的条件，使得口腔组织易于受损和患病，如咀嚼时牙酸痛无力、放射性龋齿等。

　　口干燥症随着放疗结束后时间的延长和患者习惯的改变会有不同程度的缓解，大多数患者自放疗结束后的1~2年内有所缓解，2年内无缓解者则其后缓解的机会甚微。既然放射治疗引起的唾液腺的破坏是永久性的，为何放疗后干燥症随时间延长会有所好转呢？分析其原因可能是口腔内的部分微小腺体未受到照射因而能够继续分泌唾液。

　　放疗后口干燥症的治疗方法有唾液腺替代法、硬糖法、抗菌冲洗法、氟化物及毛果芸香碱等药物治疗，但疗效均不满意。预防放疗后口干燥症的方法有药物法（氨磷汀）和调强放疗（IMRT）。QUANTEC 显示，晚期的放射性唾液功能异常与腮腺的平均剂量有关，且随着时间的推移逐步恢复。如果腮腺一侧的平均剂量低于20 Gy或两侧的平均剂量低于25 Gy，严重的口干通常可以避免。调强放射治疗中，在保证临床靶区剂量范围的条件下，应尽可能降低每侧腮腺的平均剂量，建议下颌下腺的平均剂量<35 Gy。

　　放射性视力损伤

　　放射性视神经、视交叉损伤视路损伤包括视神经、视交叉及视束的损伤。依据鼻咽癌局部侵犯的范围，部分患者的视路在靶区内。放射性视神经病初始表现为视野缺损、无痛突发的单眼视力丧失，也可发生于短暂的视力模糊，合并眼眶周围及眶后疼痛，最终结果是视神经萎缩。

　　视路损伤的潜伏期为2~3 年，用激素、活血化瘀药物治疗后视觉诱发电位有好转。QUANTEC显示，分次剂量≈1.8 Gy、总照射剂量>60 Gy 或单次放射外科剂量>12 Gy时可显著增加视神经和视交叉的毒性危险。有证据表明，降低分次剂量可增加放射性耐受。最大剂量Dmax < 55 Gy时，放射性视神经病（RION）较罕见。在采用单次剂量1.8~2.0 Gy放疗的情况下，局部剂量为55~60 Gy 时危险性增加3%~7%，>60 Gy时毒性显著增加至>7%~20%。

　　放射性晶体及视网膜损伤

　　放射性晶体损伤诱发白内障的潜伏期为0.5~32年。放射性视网膜病是由闭塞的微血管病所导致，以棉花点状、视网膜出血、黄斑水肿、渗出、玻璃体出血等为临床表现。QUANTEC显示，这些损伤均与放射剂量及接收高剂量的视网膜面积有关，分割照射总剂量低于500 cGy时不会产生明显可见的晶体混浊。