Nature：致癌突变的双向效应

日前，来自密西根大学等机构的科学家在《自然》（Nature）杂志上报告称，他们发现：在造血干细胞中推动增殖的突变往往会导致其丧失干细胞特性。然而一种常见的致癌突变似乎同时促进了干细胞增殖和自我更新。【原文下载】

当干细胞进行细胞分裂时，它可以生成分化细胞或是自我更新产生更多的干细胞。由于研究者们认为干细胞是许多癌症类型的起源细胞，了解这一决策的控制者成为干细胞和癌症研究中的一个核心问题。在造血干细胞（ HSCs ）形成成熟血细胞的过程中，常以干细胞丧失自我更新能力为代价，通过阶段性增殖和分化过程而生成血细胞。

那么，当干细胞获得一种致癌突变时这一决策会如何发生改变？以往的研究表明促进 HSCs 增殖的突变，往往会降低细胞的自我更新能力。而在新研究中，密歇根大学的研究人员报告称，包括一种 NRas 蛋白活化突变的 HSCs 不仅加快了增殖，也提高了自我更新。

NRas 是 Ras 蛋白家族的一个成员，它在许多不同的情况下传送细胞增殖和存活信号，也常常在癌细胞中发生突变组成性激活。论文的主要作者李清（Qing Li，音译）和同事们在小鼠中发现，在 HSCs 中一个活化的 NRas 基因突变体表达导致了更多的细胞进入细胞周期。与以往的研究结果相一致，当将 NRas 突变 HSCs 和正常 HSCs 移植到耗尽HSC的小鼠体内时，前者重建造血作用的能力强于后者。然而，令人惊讶的是研究人员还发现，相比于正常细胞 NRas 突变 HSCs 可连续多轮移植到小鼠体内，证实其自我更新增强。

为了确定突变的 NRas 信号分子促进 HSCs 增殖并提高自我更新潜能的机制，李清等利用了一种表达荧光“报告”蛋白的 NRas 表达 HSCs ，因此他们可通过随时间减弱的荧光来监测细胞分裂。值得注意的是，他们观察到了两种不同的反应：突变 NRas 减少了一个 HSCs 亚群的细胞分裂并提高了其自我更新潜能，但却促进了另一个亚群分裂并降低了它的自我更新潜能。这些研究结果表明， HSCs 对 NRas 激活产生了双向响应。

作者们研究了 HSCs 中 NRas 下游的信号通路，观察到不仅如预期那样有MEK–ERK激酶信号通路激活，还有STAT5信号通路激活，值得注意的是，在 NRas 突变 HSCs 中除去STAT5基因的一个拷贝抑制了增殖和自我更新增高，表明STAT5有可能不仅是消灭快速增殖的细胞亚群，也是破坏自我更新增强因此更加处于静息状态的那些细胞的一个治疗靶点。由于过去证实STAT5与 Ras 驱动的造血系统恶性肿瘤有关，仅抑制MEK会对细胞周期中的 HSCs 造成不同的影响，这些结果尤其有趣。通常，在 Ras 信号通路激活的小鼠模型中MEK失活未必会消除突变 HSCs 。新研究结果表明在 HSCs 中突变 NRas 诱导了异常信号，在临床上有可能能够利用这一点。

越来越多的文献表明， HSCs 具有功能异质性和多样性。在最原始的 HSCs 中，一些准备增殖和分化，而另一些则被编程维持静息态，这些细胞群处于一种动态平衡中。众所周知，个别的 HSCs 并不具有完全相同的谱系潜能。新研究确定的这种双向效应可通过这种功能异质性进行解释，一些细胞对突变产生反应提高了它们的自我更新潜能和静息状态，另一些则提高了增殖和分化。由此导致了这样一个问题：这样的双向行为是随机反应的结果还是可确定的 HSCs 亚群以一种可预测的方式做出反应所决定。根据近期来自正常 HSCs 的数据，研究人员猜测是后者，但还需要进一步的研究进行测试。

另一个有趣的问题则是活化突变的这种双向效应是 NRas 所独有，或者也是其他致癌突变的特征？越来越明显的是，细胞环境可以影响对于致癌突变的反应。这表明仅仅知道肿瘤中存在哪些突变是不够的，我们还必须考虑它在何时何处产生影响。随着人们对肿瘤细胞中突变的了解增多，将需要进行功能分析评估这些突变，以获得特异细胞类型以及发育特异时间点这些突变的更精确的效应图像。这将进一步增进我们对于癌症中复杂细胞异质性的了解。

原文出处

Li Q, Bohin N, Wen T, Ng V, Magee J, Chen SC, Shannon K, Morrison SJ.Oncogenic Nras has bimodal effects on stem cells that sustainably increase competitiveness.Nature. 2013 Dec 【原文下载】