【Haematologica】成熟T/NK细胞淋巴瘤的罕见结外亚型的治疗

成熟T/NK细胞淋巴瘤的罕见结外亚型

成熟 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤是一组广泛异质性的临床病理疾病，包含的独特疾病亚型似乎在不断增加，目前在世界卫生组织 (WHO) 最新第5版血液淋巴肿瘤定义中有34种不同亚型；在第1版成熟淋巴肿瘤国际共识定义 (ICC) 中则有超过30种亚型。尽管病理学的范围较广，T细胞和 NK 细胞淋巴瘤仍是非常罕见的疾病，单个疾病发病率也不同，介于最常见亚型（如外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型；PTCL-NOS）的0.4-0.5/10万人至罕见亚型（如肝脾 T 细胞淋巴瘤[HSTCL]和结外NK/T 细胞淋巴瘤[ENKL]）的≤0.1/10万人。

各亚型的罕见性为专门的研究和临床管理带来挑战，通常没有专门的临床试验，数据通常仅限于病例报告和回顾性病例系列，尤其是对于最罕见的亚型。临床管理通常基于有限的文献，并结合个人经验外推自更常见淋巴结 T 细胞淋巴瘤的数据。

《Haematologica》近期发表一篇综述，作者总结了关于某些罕见亚型（包括皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤、肝脾 T 细胞淋巴瘤、肠道 T 细胞淋巴瘤和结外 NK/T 细胞淋巴瘤，图1）初始治疗的相关文献。虽然这些疾病不存在明确的治疗方案，但作者尽可能地提供了临床治疗手段。现翻译全文供参考，如有错误请谅解。

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 (SPTCL) 属于原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤的范畴，包括蕈样肉芽肿。SPTCL在2001年首次被公认为是一种独特的 WHO 疾病，但直到21世纪初可靠的免疫组化标志物更易得，SPTCL常与相关但并不同的原发性皮肤γδ T 细胞淋巴瘤 (PCGDTCL) 归为一组，而后者需要不同的治疗方法。现在意识到 SPTCL 是从成熟细胞毒性 αβ T 细胞淋巴瘤演变而来，而表达αβ T 细胞受体的病例视为PCGDTCL。

SPTCL 通常发生于中年女性，表现为多发性皮下、非溃疡结节或斑块。高达三分之一的患者可能存在自身免疫（尤其是系统性红斑狼疮）的个人史或家族史，且区分SPTCL和狼疮性脂膜炎通常有困难。腿部受累似乎略微更常见，但头部/颈部和躯干受累也有记录；皮肤外受累，包括淋巴结、骨髓和/或内脏疾病，似乎非常罕见，应通过活检进行证实。许多患者有全身症状，如发热和盗汗。大约1/5的患者存在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)，HLH可能在携带生殖系突变的 HAVCR2 患者中更常见且更严重。

SPTCL建议的治疗方法如图2所示。临床评价基于适当的病理学证实，显示酒石酸盐中的淋巴样涉及脂肪小叶，肿瘤细胞具有成熟T 细胞表型，通常为CD8+、EB病毒 (EBV) 阴性，表达细胞毒性标志物。作者使用PET/CT进行分期评估，因为大多数病灶都是高摄取的，中位 SUV 接近9.0；此外还进行常规实验室检查，包括人类嗜 T 淋巴细胞病毒-1的血清学检查，以排除成人 T 细胞白血病/淋巴瘤的皮肤表现。可以进行 HLH 的诊断评估，如铁蛋白、纤维蛋白原、甘油三酯和可溶性 IL-2 受体的测量（作者考虑在所有患者中进行此类评估作为基线，并始终评估临床高度怀疑的患者）。作者还经常通过确定是否存在抗核抗体和其他血清学标志物，对自身免疫性疾病进行基本检查，尤其是在狼疮性脂膜炎患者中；阳性或不明确的结果应提示进行正式的风湿病检查。最后，作者考虑将疑似或确诊的患者转诊至临床遗传学进行 HAVCR2 单基因检测，作为风险分层工具，但该检测并不广泛可用，且对于最佳管理并非必须。对于检测到 HAVCR2 畸变的患者，尚无关于检测家庭成员的其他具体建议，作者会依靠遗传咨询获得正式建议。

SPTCL 的管理应基于以下认识：它通常是一种惰性疾病，免疫调节治疗通常有效。如前所述，先前将 SPTCL 与PCGDTCL（通常侵袭性极强的原发性皮肤淋巴瘤）分到同一组，最初引起了人们对 SPTCL 是一种相似侵袭性亚型的关注。但2008年欧洲癌症研究和治疗组织比较了63例SPTCL（当时称为αβ SPTCL）与20例PCGDTCL（当时称为γδ SPTCL）的临床结局。多数患者接受以蒽环类药物为基础的联合化疗，如CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松），两组的5年总体生存率 (OS) 存在显著差异，SPTCL组为82%，PCGDTCL组为11%(P<0.001)。在1998年至2018年间，由95例 SPTCL 和相关嗜脂性淋巴增生性疾病组成的多中心队列证实SPTCL一般为惰性行为。中位随访时间为56个月时，67%的患者在中位3次累积治疗后达到完全缓解 (CR)；虽然复发很常见，但无患者死于疾病或HLH。免疫调节剂包括全身性类固醇、环孢素、甲氨蝶呤和其他，客观缓解率 (ORR) 为52%。尤其是多数环孢霉素治疗患者达到缓解 (94%)，7例患者使用 MTX 作为一线药物后全部达到缓解。因此，对于大多数患者，作者的方案是使用上述任何药物（尤其是环孢素或甲氧曲沙）保守免疫抑制，同时考虑当前症状、共存疾病和合并用药。其他较小的系列研究显示，与免疫抑制的反应率一样高。作者使用 PET/CT 评估反应，对于有 HLH 证据的患者，则继续评估异常临床和实验室参数。

对于复发/难治性 (R/R) 患者，作者会对免疫抑制剂进行排序，以避免联合化疗。对于临床侵袭性或多次复发患者，联合化疗（通常联合巩固性移植 [自体和异基因]）有效，这与 PCGDTL 或淋巴结外周 T 细胞淋巴瘤的模式相似。明显 HLH 的最佳治疗尚不清楚，治疗基础 SPTCL 合乎逻辑，可考虑类固醇和依托泊苷。芦可替尼治疗HLH（主要是儿科人群）的新数据令人鼓舞，作者认为该药物可用于治疗持续性HLH。至少有一份病例报告描述了该方案在潜在 SPTCL 患者中的应用。最后，CD30表达罕见，如果检测到也通常强度较弱。因此，虽然可以考虑在多次 R/R 疾病中使用维布妥昔单抗，但也要承认确实缺乏数据。

肝脾T细胞淋巴瘤

肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）通常出现于慢性免疫抑制或失调的男性，尤其是炎症性肠病 (IBD) 或实体器官移植后。在三个代表性的病例系列报道中，高达20%的患者患有IBD、IBD之外的自身免疫性疾病或接受过实体器官移植。根据2006年报道的8例病例（6例致死性病例），其中7例男性和1例女性 IBD 患者接受肿瘤坏死因子-α抑制剂英夫利昔单抗联合其他免疫抑制剂治疗，对 IBD 与 IBD 的相关性进行了详细审查，并导致2006年美国食品药品监督管理局对英夫利昔单抗发出黑框警告。一项对超过300万报告给美国食品药品监督管理局不良事件报告系统的报告进行的流行病学调查，确定了30例慢性免疫抑制患者中发生 HSTCL 的独特病例。现有证据似乎表明，合并使用肿瘤坏死因子-α阻滞剂和硫嘌呤类药物的患者发生 HSTCL 的风险最高。国际 T 细胞淋巴瘤项目 (ITCP) 的一项研究显示，HSTCL也可出现在老年个体中。

HSTCL 通常表现为侵袭性肝脾肿大和血细胞减少，骨髓多受累，但淋巴结病并不常见，应及时考虑活检。必须进行骨髓或肝活检，以证实窦内主要浸润成熟γδ（罕见αβ）细胞毒性 T 细胞，通常伴有等色 7q 和三体8染色体异常（可通过荧光原位杂交检测）及 JAK/STAT 通路基因和染色质修饰阳离子富集的突变特征，如SETD2。其诊断必须通过仔细的临床和病理学审查，重点关注组织学、细胞遗传学和分子学结果（如可用），与其他γδ T 细胞淋巴瘤相区别，尤其是γδ T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病。HSTCL的治愈性治疗需要联合化疗诱导，然后在首次缓解期进行异基因造血干细胞移植 (alloHCT)。

最佳诱导方案尚不清楚（表1），但现有证据似乎表明 CHOP 不充分，难治性疾病很常见。在21例病例的早期评估中，除2例接受 CHOP/CHOP 样治疗外，所有患者的中位 OS 均为16个月；除2例接受非 CHOP 诱导治疗的患者外，所有患者均死亡。MD安德森癌症中心15例病例的第二次报告同样发现，在接受 CHOP/CHOP 样诱导治疗的6例患者中，所有患者均在2年内死亡；所有4例存活患者均接受非 CHOP 诱导治疗。一项166例 HSTCL的分析显示，接受阿糖胞苷/依托泊苷/含铂方案 (ORR：82%；CR：56%) 与 CHOP/CHOP 样方案 (ORR：52%；CR：38%) 相比，ORR显著增加；非 CHOP 诱导组的中位 OS 显著延长，分别为36.5 和18个月（风险比 [HR]=0.33）。在缺乏前瞻性或随机数据的情况下，该分析表明，阿糖胞苷/依托泊苷/含铂的诱导治疗方案可能优于CHOP为基础的方案，应在治愈性治疗策略中优先考虑。作者机构偏好含异环磷酰胺的方案，例如ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷），通常为2或3个周期，随后通过 PET/CT 和骨髓活检进行缓解评估。达到 CR 或接近 CR 的患者迅速进行alloHCT，通常额外进行一个周期的治疗以尽量减少治疗中断。在作者发表的14例 HSTCL 患者的经验中，其中大多数患者接受 ICE 或IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷）治疗，中位 OS 为59个月，7例存活患者中的6例接受了非 CHOP 诱导治疗，7例存活患者中的5例接受了 alloHCT 治疗。大多数NCCN中心使用 ICE 作为其初始方法，但指南也将DHAP(X)（地塞米松、阿糖胞苷和铂）、剂量调整EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）、hyper-CVAD（超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、阿糖胞苷）和IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷）列为其他推荐方案。欧洲肿瘤内科学会的欧洲指南建议使用ICE、IVAC和CHOEP（CHOP+依托泊苷）作为 HSTCL 的诱导治疗方案。

移植物抗淋巴瘤效应可能是长期生存的关键因素，因为大多数患者在无 alloHCT 的情况下会复发。在166例已发表病例的分析中，未接受任何移植的患者的2年 OS 为12%，接受 alloHCT 的患者的2年 OS 为56%（但非移植组可能包括治疗未缓解患者）。在 alloHCT 治疗 HSTCL 的最大报告中，54例患者的估计3年无复发生存率和 OS 分别为42%和56%。欧洲骨和骨髓移植学会也得出相似结果。虽然也可以考虑采用自体造血干细胞移植 (autoHCT) 进行巩固治疗，但基于有限的可用数据，作者倾向于对合格患者进行早期移植评估和alloHCT。在 R/R 疾病患者中，在没有临床试验的情况下可使用替代方案进行治疗。在 alloHCT 后复发的患者中，供者淋巴细胞输注可能有作用。

肠道T/NK细胞淋巴瘤

肠病相关T细胞淋巴瘤

肠道 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤主要累及胃肠道（图3）。目前认为两种疾病，即肠病相关 T 细胞淋巴瘤（EATL，以前称为1型EATL）和单形性嗜上皮性 T 细胞淋巴瘤（MEITL，以前称为 II 型EATL）是基因组上不同的疾病。

EATL 是西方国家最常见的肠道 T 细胞淋巴瘤，既往或伴随诊断为乳糜泻的个体表现为腹部症状。直接可视化显示破坏性溃疡病变，或有时在小肠中最常见的明显肿块，但累及其他肠或肠外部位的多灶性病变也并不少见。活检显示在炎性背景中存在中/大细胞的多形性细胞群，肿瘤细胞通常为CD4^–/CD8^–成熟 T 细胞，尽管观察到 CD4/CD8 表达，但通常伴有 9q34 增加、16q12缺失和 JAK/STAT 突变。EATL是乳糜泻的公认并发症，但发病机制复杂；EATL之前可能有难治性乳糜泻，即持续的胃肠道症状和异常的组织学发现，即使严格的无麸质饮食≥6-12个月。Dogan及其同事和其他地方（包括优秀的综述和指南、近期基因组分析和评论，以及美国胃肠病协会难治性乳糜泻的临床实践指南）已经对这种病因学关系进行了审查。EATL的最佳管理尚不明确，且由于该疾病的罕见性、不断发展的分类（以前的 EATL 可能指EATL、MEITL或其他肠道 T 细胞淋巴瘤）以及包括各种组织学的大型试验的亚组分析，解释主要文献具有挑战性（表2）。然而，基本上所有报告均描述了侵袭性自然史，通常长期预后不佳。例如在 ITCP 研究中，EATL的3年无进展生存期 (PFS) 和 OS 分别为28%和30%，中位 OS 为11个月。尽管最佳诱导尚不清楚，但在联合化疗后进行巩固性移植时结果最佳。ITCP 研究中几乎所有 EATL 患者均接受了以蒽环类药物为基础的一线治疗，一线治疗的 CR 率为30%。此外，强化治疗的结果各不相同：在接受6个周期 CHOEP 治疗的10例患者的小系列中，缓解率也为30%；但T 细胞淋巴瘤中最大型前瞻性试验之一的 Nordic NLG-T-01 试验中，21例 EATL 患者接受6个周期的CHOEP-14（>60岁患者接受CHOP-14）序贯autoHCT，5年 PFS 和 OS 分别为38%和48%，更新的结果显示10年 PFS 和 OS 为29%，突出了该项目长期生存的潜力。

其他研究选择包括新型方案，包括2个周期的IVE（异环磷酰胺、依托泊苷、表柔比星）序贯2个周期的大剂量甲氨蝶呤和autoHCT。在6例患者中对该方案进行的初步评价中，4例达到CR，并在超过1.5年时保持无疾病状态。对该方案的修正版本（后来称为Newcastle方案）进行了一项更大规模的回顾性分析，纳入26例患者检验1个周期的CHOP，随后3个疗程的 IVE 交替中剂量甲氨蝶呤和autoHCT，结果5年 PFS 和 OS 率均为68%。与31例患者接受蒽环类药物治疗的历史对照相比，IVE/甲氨蝶呤治疗组的 CR 率有改善趋势 (65% vs.42%；P=0.06)，死亡率较低 (39% vs 81%，P=0.001)。在 T 细胞淋巴瘤（包括11例 EATL 患者）中进行的 II 期研究使用该方案，EATL患者的生存期较短，但仍令人鼓舞，1年 PFS 和 OS 为45%。

鉴于 CD30 的频繁表达，EATL也被纳入 ECHELON 2 研究，但仅入组3例患者。另一项 II 期研究（EATL-001）在14例 EATL 患者中评价了BV-CHP（维布妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松龙）序贯autoHCT；64%的患者CR，3例患者发生原发性疾病进展，但所有其他患者未发生复发，2年 PFS 和 OS 分别为63%和68%。综上所述，在CD30+肿瘤中采用 CHOEP 或 BV-CHP 强化方法序贯autoHCT 是首选的一线方案。R/R疾病的治疗是经验性的，可以尝试二线化疗。已报道CD30 靶向CAR T 细胞治疗的持久反应。作者使用 PET/CT 评估EATL（和MEITL，见下文）的疾病反应，如果受累肠区完全可视化，则与放射学和胃肠病学的同事密切协商，以确定最合适的影像学和监测方式。

单形性嗜上皮性T细胞淋巴瘤

与 EATL 一样，MEITL是一种原发性肠道 T 细胞淋巴瘤，但与乳糜泻无明确相关性，并且可能好发于亚裔。由于 MEITL 以前称为 II 型EATL（在此之前，通常与肠 T 细胞淋巴瘤一起归类），专门的文献非常稀少，但基因组研究越来越证明 MEITL 与EATL不同。顾名思义，MEITL是单形性，通常为 CD8 和 CD56 阳性，并且最常来源于上皮内γδ T 细胞。细胞遗传学分析和突变谱越来越地揭示其基因组格局。

MEITL 具有侵袭性，虽然其他外周 T 细胞淋巴瘤患者的临床试验中纳入散发患者，但尚无专门的治疗方案研究且最佳方案尚不清楚。患者通常会出现继发于肠道病变的腹部症状，包括需要提前紧急切除的穿孔。许多患者可能因虚弱而无法耐受进一步治疗。例如，在亚洲38例患者的多国报告中，26%的患者未接受任何全身治疗（均死亡）；中位 OS 为7个月，大多数患者接受以蒽环类药物为基础的治疗。在稍大的42例患者系列中，中位 OS 改善为14.8个月；其中接受化疗的患者更多 (88%)，主要是CHOP(71%)，一线治疗的 CR 率为38%。在单变量分析中，接受化疗的能力、对一线治疗的反应和接受 autoHCT 均与 OS 改善显著相关。接受非 CHOP 诱导治疗（包括CHOEP、EPOCH和非蒽环类药物为基础治疗方案）的7例患者OS 无显著延长。在迄今为止最大的71例患者系列中，中位 OS 为7.8个月，2年 OS 仅为15%。MYC、SETD2、STAT5B和 JAK3 突变和异常的比例较高，且超过三分之一的患者存在TP53 突变。8例患者存活超过2年；均接受手术，6例随后接受化疗。作者优先考虑所有合格患者入组临床试验；在缺乏临床试验的情况下，最常视为淋巴结PTCL进行治疗，使用 CHOEP并计划使用 autoHCT 巩固CR。但由于数据的缺乏和化疗难治性疾病的明显较高发生率，如果反应不充分，通常会早期重新分期，并通过替代治疗和计划的 alloHCT 改变病程。此外在这种侵袭性疾病中，值得考虑利用 JAK/STAT 通路畸变的效果，值得进一步研究。

肠道T细胞淋巴瘤，非特指型

肠道 T 细胞淋巴瘤，非特指型(NOS)由WHO-HAEM4R引入，已纳入WHO和 ICC分类系统，是不符合EATL 或MEITL诊断标准的肠道 T 细胞淋巴瘤的无法描述类别；尚不清楚这是一种独特的疾病还是仅代表肠道受累的PTCL-NOS。如果可用，建议进行全面的免疫表型分析和突变检测。一旦可与下文描述的惰性过程明确区分，作者最有可能按照EATL 或 PTCL-NOS 治疗肠道 T 细胞淋巴瘤，NOS。

胃肠道惰性T细胞和NK细胞疾病

胃肠道惰性T细胞淋巴瘤（在 ICC 中称为胃肠道惰性克隆性T细胞淋巴增生性疾病）是一种克隆过程，其特征为慢性自然史，通常无进展性播散性疾病。相关报道仅有病例报告和病例系列，出现的症状包括消化不良、呕吐和腹泻。大多位于小肠，但也有口腔、食管和大肠受累的报告；虽然可见肠系膜腺病，但明显的外周腺病或睾丸外受累并不常见。肉眼可见肠息肉，镜下可见成熟、增殖率低的αβ T细胞的无损、浅表淋巴浸润。此外还发现常见STAT3-JAK2 融合和导致 JAK-STAT 激活的其他突变事件。胃肠道惰性 T 细胞淋巴瘤的最佳管理方法尚不清楚，且文献中并不统一，但可选方法包括观察、切除、布地奈德、美沙拉秦、干扰素和联合化疗。可得出以下三个初步结论：(i) 无论哪种管理方法（包括观察）OS均较长，现有报告中大多数患者存活，有些超过20年；(ii) 自然病程似乎是局部慢性疾病，没有侵袭性转化或扩散的高风险；(iii) 没有治疗似乎可以可靠治愈。根据所有可用文献，如果症状需要治疗，作者倾向于首次保守治疗并避免化疗。

胃肠道相关惰性 NK 细胞淋巴增生性疾病是 WHO分类中的一个新条目，也纳入ICC，之前被称为淋巴瘤样胃病或 NK细胞肠病。该疾病于2010年首次记录在日本病例系列中，报道了10例胃自限性、EBV 阴性 NK 细胞增殖。患者为中年，性别分布相同。3例病例是在既往胃恶性肿瘤随访时发现，其他病例通过胃癌筛查发现。无患者有胃外病变，所有患者在发表时均观察并存活。仅3例患者在初次切除后疾病复发，每例复发病灶均在未进行干预的情况下自行消退。不久美国又发表了8例病例，再次描述局限于胃肠道的EBV 阴性、NK 细胞增殖；大多数患者有模糊的腹部主诉，也未检测到肠外受累。所有患者均经内镜观察，无一例发生进展，无患者死亡。在作者中心的系列研究中，最近在部分患者发现复发性体细胞 JAK3 突变，并会同其他报道均重申该疾病具有慢性、有时自发缓解的自然病程，可能仅需要进行观察。与胃肠道惰性 T 细胞淋巴瘤一样，作者进行全面分期，包括内镜肠道评价、外周血流式细胞计数、骨髓评估和突变谱，并致力于排除需要治疗的 PTCL 或ENKL（见下文）。如果没有相关临床或病理特征，建议通过内镜随访进行密切观察。

结外NK/T细胞淋巴瘤

结外NK/T细胞淋巴（ENKL）是主要好发于上呼吸消化道的结外病变，正如 Ng 及其同事在30多年前所首次指出，他们认识到存在 NK 细胞标志物的鼻窦淋巴瘤病例模式。累及上呼吸消化道的 ENKL 传统上称为鼻型ENKL，而起源不明的非鼻型 ENKL 或更多播散性疾病有时称为鼻外ENKL。ICC保留了“鼻型”，但 WHO 未保留。该疾病在亚洲人群中的发生频率更高。鼻型 ENKL 的常见表现为快速生长的破坏性肿块，累及不同数量的面部结构，包括鼻咽或腭部，并经常侵犯局部结构，如皮肤、鼻窦或眼眶。诊断时可能出现全身症状和噬血细胞作用。关键的组织病理学结果包括显示 NK 细胞或 T 细胞标志物的弥漫性、侵袭性淋巴细胞滤液以及普遍为EBER 阳性。对于新诊断鼻型 ENKL 患者，作者评估手段包括直接鼻咽可视化、CT或鼻结构磁共振成像、PET/CT、实验室检查，包括通过聚合酶链反应定量评估 EBV DNA和骨髓活检确定最终分期。鉴于作者普遍使用放射治疗 (RT) 作为早期疾病患者的辅助或巩固治疗，在初步检查期间会常规咨询放射肿瘤学同事用于评估治疗前疾病体积，以便于化疗后制定放疗计划。虽然作者使用 PINK-E评分系统（包含风险因素：年龄>60岁、III/IV期、远处[非区域]淋巴结受累、非鼻亚型、诊断时可检测血浆EBV-DNA）的预后指数评估预后，但治疗决策主要取决于疾病分期和患者fitness，如下所述。

作者的治疗方法广泛基于疾病的分期和程度、患者的合并症、HCT资格和治疗目标，作者的治疗手段的基本原理包括需要认识到：(i)RT对局部疾病控制的重要性；(ii) 除 RT 外的全身治疗的累加获益，主要是培门冬酶为基础的联合化疗方案克服固有的化疗耐药性和处理微转移疾病；(iii) 用 autoHCT 或 alloHCT 巩固缓解的能力；(iv)PD-1 和 PD-L1 靶向单克隆抗体在 R/R ENKL 中有前景的活性。

对于fit的鼻型ENKL 患者，作者通常使用联合模式治疗，即主要病灶部位局部 RT 结合全身治疗。虽然早期回顾性分析关于RT +全身治疗的获益数据矛盾，但来自国际淋巴T细胞淋巴瘤项目和中国淋巴瘤协作组的人群水平数据显示，全身治疗加入 RT有明显的生存获益。早期报告矛盾的获益数据可能源于使用 CHOP 或 CHOP 样化疗方案，这些方案目前认为治疗 ENKL 是次优方案。近期在中国进行的一项小型、多中心随机对照试验中记录了 I/II 期 ENKL 患者在 RT 基础上加用全身治疗的获益，65例 I/II 期 ENKL 患者随机接受单纯 RT 或天冬酰胺酶化疗序贯RT；在 RT 基础上加用化疗后，缓解率 (83.3% vs. 60.0%)、5年PFS(82.9% vs. 56.5%)和5年 OS 均(85.7% vs. 60.4%)显著改善。此外正如预期，联合治疗导致骨髓抑制在统计学上显著增加，但 III/IV 级事件总体上并不常见。对于不适合多药化疗的I/II 期鼻型 ENKL患者，作者通常仅使用RT（通常剂量为50-55 Gy）或RT联合低强度化疗。

该范例中的最佳治疗顺序和类型存在不确定性，且存在序贯化放疗、夹心化放疗和同步化放疗（通常序贯单独化疗）的支持性数据。由于单纯RT 非常有效（尤其是对于I期疾病）且同步化疗通常会影响化疗的选择和强度及增加毒性，作者通常倾向于使用序贯方法，可以避免同步放化疗的叠加毒性，且仍然能够早期纳入有效的全身治疗。在作者机构实践中，对于 fit 患者，倾向于1-2个周期的改良SMILE 方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、培门冬酶、依托泊苷）（完整方案描述见表3）进行全身治疗，然后进行RT。对于联合治疗后达到 CR 的早期和局部鼻型 ENKL 患者，通常观察而非通过移植进行巩固。表3详细描述了早期 ENKL 中不同治疗策略的关键研究和结果。已发表报告的剂量、放疗策略甚至分期各不相同，临床医生应查阅主要文献，了解特定治疗方案的具体治疗细节。

对于晚期 ENKL 患者，作者使用联合化疗，且考虑到放疗的有效性和与局部治疗失败相关的发病率，对于上呼吸消化道有症状的侵袭性肿块的患者通常考虑联合治疗。在晚期疾病中，全身治疗方案均包括左旋门冬酰胺酶或培门冬酶（表3），包括改良SMILE、P-GemOx（培门冬酰胺酶、吉西他滨、奥沙利铂）、DDGP（顺铂、地塞米松、地塞米松、地塞米松、地塞米松）和AspaMetDex（左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松）。在作者机构，由于对治疗方案的使用经验及其已知的长期疗效，在大多数 fit 患者中使用改良SMILE。但也要承认上述其他含天冬酰胺酶的治疗方案的疗效，尤其是含吉西他滨的治疗方案，这些治疗方案显示出与 SMILE 治疗方案大致相同的结果，且毒性可能更小，但与 SMILE 治疗方案相比，这些治疗方案的数据明显更少，长期随访时间也更短。在中国以外，这些方案尚未进行直接比较，但实践中最关键的原则是采用以天冬酰胺酶为基础的诱导，而非含蒽环类药物的方案。

值得注意的是，有随机研究在中国新诊断III/IV 期 ENKL 患者中比较了 SMILE 与 DDGP：DDGP的PFS（未达到中位值vs 6.8个月，HR=0.42）和OS（未达到中位值vs 75.2个月，HR=0.41）优于SMILE，ORR也有利于 DDGP 组 (90.0% vs. 60.0%，P=0.067)。然而关于该研究存在重要的注意事项，从而限制了其在临床实践中的常规使用。首先，该研究采用的分期系统并非北美常规使用（称为中国南方肿瘤临床研究协会和亚洲淋巴瘤协作组系统），在该系统中，III期疾病是指局部淋巴结受累的任何病变，而这在 Ann Arbor 分期系统的 Lugano改良标准中通常视为 II 期。DDGP组 III 期患者更多（vs IV期），可能表明 DDGP 组富集了早期疾病患者（并且可能预后更佳）。此外，SMILE 方案经过显著修改，导致过度毒性，包括7例治疗相关死亡（17.5%的 SMILE 治疗患者），疗效低于其他已发表的研究。而根据作者机构使用改良SMILE方案的经验，未记录任何治疗相关死亡，并且考虑到使用的非常规分期系统和SMILE 组异常高的治疗相关死亡率，作者对推断该研究的结果有所疑虑。

作者强烈考虑在达到完全缓解的晚期疾病患者中进行巩固HCT，尽管决定autoHCT 还是alloHCT需要根据疾病表现、化疗敏感性、治疗耐受性、患者fitness和供者可用性高度个体化考虑。作者的实践是尽可能考虑alloHCT，尤其是对于累及多个结外部位的晚期患者，尽管尚未达成明确共识。如果目标是alloHCT，则无需考虑需要治疗的最少周期数（一旦获得缓解，作者将尽快移植）。在 autoHCT 方面，最近报告了一项回顾性研究中20例患者接受了一线autoHCT，并与匹配的60例患者对照组进行比较，观察到 autoHCT 改善 PFS 和OS。还有其他报告记录了 autoHCT 的疗效。在 alloHCT 方面，国际血液和骨髓移植中心使用汇总数据评价了82例接受 alloHCT 的 ENKL 患者（30例患者为首次 CR）；值得注意的是，该系列中22%对一线治疗难治，仅38%在 alloHCT 前接受了培门冬酶治疗。中位随访36个月，3年 PFS 和 OS 分别为28%和34%，3年非复发死亡率为30%。亚洲淋巴瘤研究组报告了18例接受 alloHCT 的患者（9例患者为首次CR）的结局，显示5年无事件生存率和 OS 为51%和57%。对于两个alloHCT报道中长期随访的患者，生存平台期均提示治愈潜力。

在 EBV 的驱动下，PD-L1经常在 NK/T 细胞上表达，作为避免免疫监视的机制。对于R/R ENKL，使用抗 PD-1 和抗 PD-L1 单克隆抗体的最新结果令人鼓舞（表4），它们是 R/R 患者的首选治疗（如可用）。表4详细介绍了各种药物的结果。虽然这些药物曾报告假性进展，但在 ENKL 中未观察到类似于成人 T 细胞白血病-淋巴瘤中所报告的超进展。考虑到移植物抗宿主病相关问题，等待在 R/R 中进行更大规模系列和更长时间随访的最终结果，以评估缓解持久性以及在 alloHCT 之前使用检查点阻断。正在进行的研究正在评估在一线治疗方案中纳入检查点阻断 (NCT03728972)。最后，正在研究针对 R/R ENKL 的其他 EBV 靶向治疗，包括nanatinostat（选择性高脱乙酰酶抑制剂）联合伐更昔洛韦和自体 EBV特异性 T 细胞。

非细胞毒性治疗（一笔带过）

在过去十年中，多次尝试在T细胞淋巴瘤中使用非细胞毒性治疗，主要是在R/R中，包括维布妥昔单抗、belinostat、romidepsin、pralatrexate、硼替佐米、来那度胺、duvelisib和芦可替尼。这些药物的参考临床试验主要是更常见的淋巴结 T 细胞淋巴瘤（PTCL-NOS、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤），它们仅纳入本综述中讨论的少数罕见亚型患者。因此，当参考使用这些药物后的缓解率和生存时间时，必须意识到许多新型疗法在罕见亚型中的真正疗效在很大程度上仍不清楚。对应答和耐药的分子驱动因素的依赖性增加，可能实现更细致入微地应用治疗，因为这些亚型非常罕见，组织学特异性的临床试验难以进行（尽管并非无法克服）。

结论

治疗罕见病是一项具有挑战性，因为缺乏信息性临床试验，因此管理决策来源于不完善的数据。但罕见病患者也需要治疗，因此临床医生必须仔细审查既往文献，寻找主题和指导原则，结合基础生物学知识和个人经历，得出合理的管理决策。由于在 T 细胞淋巴瘤专项研究中进行了大量的基础科学和转化研究以及多中心、国际临床努力，未来十年有望提供对这些罕见疾病的进一步见解，并基于更大程度的证据确定新的治疗模式。

参考文献

Stuver R,et al. Few and far between: clinical management of rare extranodal subtypes of mature T-cell and NK-cell lymphomas.Haematologica . 2023 Dec 1;108(12):3244-3260. doi: 10.3324/haematol.2023.282717.