2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！James P. Allison和Tasuku Honjo获奖！

2018-10-01 MedSci MedSci原创

据诺贝尔奖官网消息，瑞典斯德哥尔摩当地时间1日中午11时30分(北京时间17时30分)，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，James P. Allison和Tasuku Honjo因发现负性免疫调节治疗癌症的疗法而获此殊荣！

据诺贝尔奖官网消息，瑞典斯德哥尔摩当地时间1日中午11时30分(北京时间17时30分)，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，James P. Allison和Tasuku Honjo因发现负性免疫调节治疗癌症的疗法而获此殊荣（分别阐明了CTLA4和PD-1的作用与功能）！需要说明一点，这两位与此前复旦-中植奖不谋而合：美国和日本免疫学家获颁“复旦-中植科学奖”

在2015年预测中，当时认为PD-1/PD-L1可能会获奖，今天能获奖，也同样光荣。不过可惜了陈列平教授，虽然在PD-1/PD-L1的发现中起到关键性作用，但是最终仍然与诺贝尔奖失之交臂。

华裔学者Tak W. Mak（麦德华）以及哈佛大学的Arlene Sharpe 教授通过CTLA4基因敲除小鼠的研究，发现这些小鼠出生不久就死于自身免疫疾病。因此，CTLA4是免疫系统中一个至关重要的“刹车”。Allison博士就想到通过抗体阻断CTLA4功能，以增强CD8 T细胞对肿瘤的杀伤力。他的课题组通过对小鼠肿瘤模型的研究，证明了这个办法是可行的。后来被施贵宝收购的Mederax生物技术公司，根据这些结果制造了人源化CTLA4抗体，并对黑色素瘤治疗进行了临床试验。大约有20%～30%的晚期病人有治疗反应，但最鼓舞人心的是，两年存活率相当好。FDA很顺利地批准了这个药。

关于CTLA4抗体的作用机理，Allison博士最近有研究发现，它的作用可能不是或者不仅仅是阻断CTLA4和CD80/CD86的结合，而是去除了一类被称为是调节性T细胞的CD4 T细胞。这类T细胞被日本著名学者Shimon Sakaguchi教授在1995年发现。越来越多的证据表明，调节性T细胞对于保持机体的免疫耐受起着不可或缺的作用，它们在肿瘤中也大量存在，并高度表达CTLA4。所以，CTLA4抗体可能通过去除调节性T细胞而增强肿瘤免疫。这也解释了为什么接受CTLA4抗体的病人，常常会有自身免疫疾病出现。

PD-1分子是日本著名免疫学家本庶右（Tasuku Honjo）教授在1992年发现的。1998～1999年，他的课题组报道，PD-1在B和T淋巴细胞都表达，而且起到类似于CTLA4的负调节作用。他们发现PD-1基因缺失小鼠会得自身免疫疾病，但比CTLA4缺失小鼠要慢很多、轻很多。PD-1有两个配体，都和CD80/CD86分子有氨基酸序列相似性。第一个配体PDL1，首先由华裔免疫学家陈列平在1999年发现，并由本庶右的实验室在2000年证明是PD-1的配体。另一个配体PDL2，被美国哈佛大学医学院教授Arlene Sharpe实验室等在2001年报道。

PDL1/L2在抗原递呈细胞都表达，PDL1在多种组织也有表达。陈列平实验室首先发现PDL1在肿瘤组织高度表达，而且调节肿瘤里的CD8 T细胞。2006年，美国埃默里大学（Emory University）的Rafi Ahmed教授研究慢性感染病毒时发现PD-1控制CD8 T的“衰竭”，这样T细胞不能很好地发挥抗病毒功能。

由于CTLA4抗体的成功，多家公司也制造了PD-1抗体。本庶右教授合作的日本公司Uno和施贵宝一起制造了PD-1抗体，除此，默沙东、罗氏、阿斯利康等也都有PD-1或PDL1的抗体。施贵宝和默沙东在PD-1抗体对黑色素瘤的临床试验中首先获得突破，有比CTLA4抗体更好的治疗反应，副作用也更低，已于2014年在日本和美国获得药监部门正式批准，对肺癌、淋巴癌、肾癌等多种肿瘤治疗都有不错的效果。另外，CTLA4和PD-1抗体联用，在黑色素瘤治疗反应和多年存活率方面，均远远好于单一抗体。

除了CTLA4和PD-1以外，还有其他的负调节共刺激因子，比如陈列平、我们实验室和Tak W. Mak都研究过的B7-H3，以及陈列平、James Allison 和我们实验室同时发现的B7-H4/B7S1/B7x 等等。这些分子对肿瘤免疫发挥的功能还不清楚。在黑色素瘤治疗方面，也许针对这些分子的药物和PD-1联用，会比CTLA4抗体毒性更小，或者在对其它肿瘤的治疗中比现有药物效果更好。我觉得这一领域将会再度成为免疫学的大热门。

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