深度解读：为什么昼夜节律调控机制获得2017诺贝尔奖？

北京时间10月2日下午17：30，2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自缅因大学的研究者Jeffrey C. Hall， 布兰迪斯大学的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大学的研究者Michael W. Young因发现控制昼夜节律的分子机制而获得此奖。

地球上的生命适应了地球的自转规律，很多年以来，我们都知道，包括人类在内的很多有机生命都拥有一种特殊的内部时钟，这种时钟能够帮助他们预料并且适应每天的节律，但这种特殊的内部时钟具体是怎么工作的呢？研究人员Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就对生物钟进行了深入研究，阐明了其内在的工作机制，相关的研究发现解释了植物、动物以及人类如何适应自身的昼夜节律，以便能够与地球的旋转同步。

利用果蝇作为模式动物，今年的诺奖得主分离到了一种能够控制日常正常生物节律的特殊基因，研究人员通过研究发现，这种基因能够编码特殊的蛋白，当处于夜晚时该蛋白能够在细胞中进行积累，在白天时就会发生降解；随后，研究人员还鉴别出了额外的蛋白质组分，同时他们还阐明了一种能够指导细胞内部自我维持时钟发条（self-sustaining clockwork）的特殊机制；如今研究者通过研究其它多细胞有机体中细胞的相同原则认识到了生物钟的关键功能。

在保证精密准确性的前提下，我们机体内部的时钟能够调整生理学状态适应一天中剧烈变化的不同阶段，生物钟能够调节一些关键的机体功能，比如行为、激素水平、睡眠、体温和代谢机制等，当外部环境和内部生物时钟之间发生短暂的不匹配时，机体的健康就会受到一定影响，比如，当我们穿越几个时区经历所谓的时差综合征时。当然也有迹象表明，机体内部“计时员”介导生活方式和节律之间的慢性失调或许与多种疾病发生的风险直接相关。

机体的内部时钟

很多有机体都会通过调节自身不断适应环境中所发生的的改变，在18世纪，天文学者Jean-Jacques d’Ortous de Mairan就会含羞草进行了研究，他发现，白天时含羞草会打开叶片，而黄昏时就会关闭叶片，于是他就想知道如果将含羞草置于持续的黑暗环境中会发生什么？结果发现，含羞草的叶片并不依赖于日光，其会持续遵循正常的日间振荡（daily oscillation）（图片1），植物似乎也有着自身的生物钟。

其他研究人员通过研究也发现，不仅是植物，动物和人类同样也有这自身关键的生物钟，生物钟能够帮助他们为一天各种环境的波动做好准备，这种调节适应机制也就指的是昼夜节律钟（circadian rhythm），其源于拉丁文中的“circa”意指“围绕”和“dies”意指“白天”，但是内部昼夜节律生物钟到底是如何发挥作用的呢？如今依然是一个谜题！

图1：内部生物时钟。

白天时含羞草的叶片会张开，但在黄昏时就会自动关闭（上图）；天文学者Jean-Jacques d’Ortous de Mairan将含羞草置于持续黑暗的环境中（下图），结果发现，含羞草的叶片会持续遵循自身正常的昼夜节律，甚至并不会在白天发生波动。

鉴别出时钟基因

早在20世纪70年代，研究者Seymour Benzer和他的学生Ronald Konopka就想知道是否能够在果蝇机体中鉴别出控制昼夜节律钟的特殊基因，随后他们通过研究发现了未知基因的突变或许会干扰果蝇的昼夜节律钟，于是他们将该基因命名为“period”，但该基因到底是如何影响昼夜节律钟的呢？

今年的诺奖得主同时也对果蝇进行了研究，旨在发现生物钟发挥作用的分子机制。1984年，研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash在布兰戴斯大学(Brandeis University)进行密切合作，同时也同洛克菲勒大学的研究者Michael Young进行合作，成功分离到了period基因，随后Jeffrey Hall和Michael Rosbash发现了该基因所编码的一种名为PER的特殊蛋白，该蛋白在夜晚时会在细胞中进行积累，而白天就会发生降解，因此，PER蛋白的水平会在24小时的循环状态下进行波动，并且同昼夜节律钟同步发生。

一种自我调节的时钟发条机制

研究者下一个关键的目标就是理解诸如这样的昼夜节律摆动如何产生以及维持的？研究者研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash假设，PER蛋白会阻断period基因的活性，该蛋白会通过一种抑制反馈回路来抑制自身的合成，从而调节其在持续周期节律中的水平（图2A）。

图2A：简单阐明period基因的反馈调节回路

如图所示，24小时波动中所发生的连续事件，当period基因处于活性状态时，period的mRNA就会被制造，随后mRNA就会被运输到细胞的细胞质中并且作为PER蛋白产生的末班。PER蛋白在细胞核中会进行积累，此时period基因的活性就会被阻断，这就会产生一种昼夜节律背后的抑制反馈回路机制。

制作模型的确非常诱人，但这个谜题似乎还缺少了很多关键环节；为了阻断period基因的活性，在细胞质中所产生的PER蛋白就会到达细胞核中，而细胞核则是遗传物质“定居”的场所。研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash通过研究发现，夜晚时PER蛋白能够在细胞核中积累，那么它是如何到达细胞核的呢？1994年，研究者Michael Young发现了第二个时钟基因“timeless”，该基因能够编码正常昼夜节律所需要的关键蛋白—TIM蛋白，研究者发现，当TIM同PER一起绑定后，两种蛋白就会进入到细胞核中，在细胞核中阻断period基因的活性关闭抑制反馈回路（图2B）。

图2B：简单阐明昼夜节律钟的分子组分。

诸如这样的调节性反馈机制就能够解释细胞中蛋白水平发生波动的机制，但仍然存在研究人员无法解释的问题，到底是什么控制着波动（摆动）的频率呢？研究者Michael Young鉴别出了另外一个关键基因—doubletime，其能够编码名为DBT的蛋白，该蛋白能够减缓PER蛋白的积累，这或许就能够帮助阐明这种昼夜节律波动是如何被调节来精密适应每天24小时循环的。

研究人员模式转变的重磅级发现建立了生物钟的关键机制及原理，在接下来的时间里研究人员还能够阐明生物钟机制中所涉及的其它分子组分，也能解释生物钟的稳定性及功能；比如，今年的诺贝尔奖得主鉴别出了维持period基因活性的关键蛋白以及光同时钟同步的机制。

在人类生理上守时

生物钟会参与机体复杂生物学的许多方面，如今我们都知道，包括人类在内的多细胞有机体都会利用相似的机制来控制昼夜节律，生物钟能够调节很大一部分基因的表达，因此，一种经过仔细校准的昼夜节律会促进机体的生理学机制适应每天不同阶段（图3），基于三位诺奖得主的重大发现，生物钟生物学研究未来也将会成为一个高度动态化的研究领域，同时对于机体健康也至关重要。

图3：生物钟能够促进机体生理学状态适应每天的不同阶段；机体的生物钟能够帮助调节睡眠模式、摄食行为、激素释放、血压以及体温等。

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参考资料：

Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash,
M., and Hall, J.C.  (1984). P-element  transformation with period  locus DNA  restores
rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.
 
Bargiello,  T.A.,  Jackson,  F.R.,  and  Young,  M.W.  (1984).  Restoration  of  circadian
behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.
 
Siwicki,  K.K.,  Eastman,  C.,  Petersen,  G.,  Rosbash,  M.,  and  Hall,  J.C.  (1988).
Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution
and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.
 
Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period
gene  product  on  circadian  cycling  of  its messenger RNA  levels. Nature  343,  536–
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Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The
period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci
12, 2735–2744.
 
Vosshall, L.B., Price,  J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W.  (1994). Block  in
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263, 1606–1609.
 
Price,  J.L.,  Blau,  J.,  Rothenfluh,  A.,  Abodeely,  M.,  Kloss,  B.,  and  Young,  M.W.
(1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein
accumulation. Cell 94, 83–95.

2017诺贝尔生理学或医学奖得主简介：

Jeffrey C. Hall

1945年出生于美国纽约，1971年获得华盛顿大学博士学位，随后于1971年至1973年在加州理工学院攻读博士后学位，1974年在布兰迪斯大学从事科学研究，2002年就职于缅因大学从事科研工作。

Michael Rosbash

1944年出生于美国坎萨斯城，1970年获得MIT的博士学位，在接下来的三年里在苏格兰爱丁堡大学攻读博士后，从1974年开始，在布兰迪斯大学从事科研工作。

Michael  W.  Young

1949年出生于美国迈阿密，1975年获得德克萨斯大学的博士学位，1975年至1977年攻读斯坦福大学博士后学位，从1978年开始，就职于洛克菲勒大学。

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