甲氨蝶呤注射液（预充式）获批上市，再次掀起「注射药vs.口服药大战」，一文回顾甲氨蝶呤“上位史”！
2023-06-20 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
今天我们就从客观的角度来谈谈MTX注射液和口服药。
2023年3月，创新药甲氨蝶呤注射液（预充式）获批上市，用于治疗对其他方法无效（光疗方法、PUVA和维A酸）无充分治疗反应的成人严重、顽固、致残性银屑病。甲氨蝶呤（MTX）在皮肤科属于“老大哥”的存在了，作为风湿免疫科的经典药，我们先来回顾下甲氨蝶呤“上位史”。 1948年 甲氨蝶呤作为一种叶酸拮抗药，被用于治疗儿童急性白血病，因为是抗癌家族成员，一直不受风湿科待见； 1951年 有学者报道甲氨蝶呤在银屑病、银屑病性关节炎、类风湿关节炎中都有很好的疗效； 1971年 被美国FDA批准用于银屑病的治疗，才算正式“上位”； 1988年 被美国FDA批准用于治疗活动性类风湿关节炎； 从此，甲氨蝶呤在风湿免疫科霸占了一席之地，还获得了极高的评价：便宜又好用。 今天我们就从客观的角度来谈谈MTX注射液和口服药。 “ MTX治疗类风湿关节炎 过去普遍认为，MTX 两种给药方式具有同等疗效。但目前发现，MTX口服给药存在肠道吸收饱和以及非线性药代动力学现象。 派系一 「MTX注射液」前沿派 在2008年，一篇发表在《类风湿与风湿病学》杂志，关于比较皮下注射与口服MTX在活动性类风湿关节炎（RA）患者中的有效性和安全性的RCT研究显示（下图）：皮下给药比相同MTX剂量的口服给药更有效，且耐受性没有差异。 另有研究显示（下图），对口服MTX疗效不佳或者不能耐受的患者，改为皮下注射后疗效显著，并减少了生物制剂的使用，为患者和医疗保险节省大笔费用。 有研究发现，每周口服25 mg或更高剂量的MTX，生物利用度变异非常大（21% ~ 96%），且显著低于皮下注射 途径给药，前者生物利用度大致相当于后者的2/3。但是国际各大指南对于MTX持保守态度。 派系二 「口服MTX」保守派 根据2021年美国风湿病学会发布的类风湿关节炎的治疗指南，提出：对于未接受改善病情抗风湿药的中度至重度疾病活动度的患者，推荐MTX单药治疗。且对于初始治疗的患者，有条件地推荐口服MTX，而不是皮下注射MTX。 国际上的主流观点普遍认为，MTX的注射与口服效果一样，遵循“能口服就不注射”的治疗原则，一直以来以口服MTX为主。虽然有指南这座“大山”压着，但小编相信，皮下注射MTX会慢慢走进大众视野。 当然，也不能一味吹捧皮下注射MTX的疗效和安全性，目前仍然存在诸多现时问题，比如目前尚无对皮下注射MTX等系列研究的证据质量和推荐强度按照推荐分级评价、制定与评估（GRADE）方法，进行系统评价的报道。目前皮下注 射 MTX 的临床研究相对集中在对类风湿关节炎的治疗方面，对其他疾病（银屑病、系统性红斑狼疮、皮肌炎、自身免疫性疱 病、血管炎、成人Still病等）的前瞻性研究仍大量匮乏。 “ MTX治疗成人Still病 糖皮质激素是成人Still病的一线治疗，对 60% 的患者有一定的临床疗效。非甾体抗炎药作为应用糖皮质激素之前的一种支持性治疗，能起到抗炎、控制体温、减少关节疼痛的作用，但非甾体类抗炎药的药物不良反应事件发生率较高，需谨慎使用。同时，近一半的患者在糖皮质激素治疗过程中出现依赖性，因此对于应用糖皮质激素效果不佳或者虽有效但减量后复发的患者，应尽早使用抗风湿药（DMARDs），包括MTX、环孢素、来氟米特等。MTX是使用最多的DMARDs，MTX每周一次，每次7.5mg-17.5mg，可减少激素依赖型成人Still病的糖皮质激素用量。据报道，69%的患者在服用MTX后完全缓解，39%的患者完全停用了糖皮质激素。但目前，皮下注射 MTX 对成人Still病的疗效和安全性需大量RCT来进行验证。 “ MTX治疗系统性红斑狼疮 MTX主要用于中重度斑块状、关节病型、红皮病型、泛发性脓疱型银屑病，甲银屑病、掌跖部位银屑病也有一定疗效。可显著降低系统性红斑狼疮（SLE）疾病活动度评分（SLEDAI），改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的疗效，并减少糖皮质激素用量。 在治疗中重度斑块状银屑病方面，2017年发表的一项纳入 120 例患者的多中心 RCT 显示：MTX 皮下注射组［MTX起始剂量17.5 mg/周，治疗8周后如银屑病面积及严重度指数降低未达到50%（PASI50），则增至22.5 mg/周］第 16 周时41%的患者达到PASI75，而安慰剂组仅有 10%；第 52 周时，皮下注射组 45%达到 PASI75，显著高于此前报道的口服MTX在第52周时达到PASI75的比例（23%），而且治疗中断率更低；即使在第8周时也有 27%的患者达到PASI75，而先前报道口服MTX仅20%达到 PASI75，说明皮下注射 MTX 可以更快速地引起临床应答。MTX皮下注射安全性也较好，在整个研究期间有3%和 12%的患者分别因胃肠道反应和肝酶升高需要中断治疗。 与此同时，目前仍缺乏在银屑病患者中优化MTX皮下注射剂量的临床研究；也缺乏验证皮下注射 MTX 在口服不耐受或者疗效欠佳的银屑病患者中疗效及安全性的前瞻性研究等。 小编站在个人角度上，可以利用国内大量病例进行皮下注射MTX相关的系列临床研究，以期让患者获益。 参考文献 [1]Tanaka Y, Okuda K, Takeuchi Y, et al. Efficacy and tolerability of subcutaneously administered methotrexate including dose escalation in long-term treatment of rheumatoid arthritis in a Japanese population [published online ahead of print, 2022 Sep 2]. Mod Rheumatol. 2022;roac103. doi:10.1093/mr/roac103 [2]Vena GA, Cassano N, Iannone F. Update on subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis and psoriasis. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jan 9;14:105-116. doi: 10.2147/TCRM.S154745. PMID: 29386902; PMCID: PMC5767093. [3]Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1):73-81. doi:10.1002/art.23144 [4]Fitzpatrick R, Scott DG, Keary I. Cost-minimisation analysis of subcutaneous methotrexate versus biologic therapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have had an insufficient response or intolerance to oral methotrexate. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1605-1612. doi:10.1007/s10067-013-2318-z [5]邱茜，杨岫岩. 经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念. 中华内科杂志，2010，49(10):820-821. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2010.10.002 [6]Bharadwaj A, Agrawal S, Batley M, Hammond A. Use of parenteral methotrexate significantly reduces the need for biological therapy. Rheumatology (Oxford). 2008;47(2):222. doi:10.1093/rheumatology/kem306 [7]Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(7):924-939. doi:10.1002/acr.24596 [8] 易晓晴，罗帅寒天，张桂英,等. 成人Still病诊疗进展. 中华皮肤科杂志，2021，54(02):165-169. DOI:10.35541/cjd.20190772 [9]中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会皮肤性病学分会,等. 银屑病基层诊疗指南（2022年）. 中华全科医师杂志，2022，21(08):705-714. DOI:10.3760/cma.j.cn114798-20220214-00098 [10]中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识. 中华内科杂志，2018，57(10):719-722. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.10.005 [11]刘海波，孔庆涛，桑红. 甲氨蝶呤皮下注射治疗应用与展望. 中华皮肤科杂志，2020，53(06):483-486. DOI:10.35541/cjd.20190147 [12]中华医学会风湿病学分会，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，中国系统性红斑狼疮研究协作组. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南. 中华内科杂志，2020，59(03):172-185. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.002
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