J CLIN ONCOL：延长无铂间期能否为铂类部分敏感的卵巢癌患者带来生存获益？
2017-08-25 Beth 肿瘤资讯
对于无铂间期（PFI）6至12个月的卵巢癌复发患者，临床上通过引入非铂药物来延长PFI并增加患者对铂类药物的敏感性。但是由Sandro Pignata教授主导于2017年8月21日发表在JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY上的MITO-8研究则发现，这种治疗策略并不使对铂类药物部分敏感的卵巢癌患者取得生存获益。
对于无铂间期（PFI）6至12个月的卵巢癌复发患者，临床上通过引入非铂药物来延长PFI并增加患者对铂类药物的敏感性。但是由Sandro Pignata教授主导于2017年8月21日发表在JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY上的MITO-8研究则发现，这种治疗策略并不使对铂类药物部分敏感的卵巢癌患者取得生存获益。
背景知识：
大部分卵巢癌患者在给予一线以铂类为基础的化疗方案（PBC）后会出现疾病进展，需要后续的治疗。PBC再次启动的疗效则随着距离首次PBC治疗后无铂间期（PFI）的延长而增加。目前的治疗策略是基于PFI（即距离上次PBC后疾病复发的时间）来制定的：若PFI<6个月，则给予不含铂类化疗方案；若PFI>12个月，则应再次给予PBC。PFI介于6至12个月时，这部分人群对铂类化疗药物部分敏感，治疗策略则没有定论。
1999年提出的假说认为，可以通过引入不含铂类化疗（NPBC）方案来延长PFI，提高铂类药物的敏感性，从而改善对 铂类化疗药物部分敏感的人群的预后。目前紫杉醇，拓扑替康联合聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）以及PLD联合曲贝替定作为NPBC应用于临床中。2006年，由MITO组织开展的一项回顾性研究分析指出，非铂单药化疗方案作为铂部分敏感卵巢癌人群复发后的初始治疗并不是最佳选择。
2008年，意大利多中心卵巢癌研究（MITO-8 ，MaNGO, BGOG-Ov1, AGO-Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG，以下简称MITO-8研究）启动，旨在验证通过引入NPBC延长PFI是否可以改善对铂类化疗药物部分敏感的卵巢癌人群的预后。
研究设置及人群：
MITO-8是一项国际多中心随机开放标签的III期临床研究，按照1：1的比例随机分配符合标准的对铂类部分敏感的卵巢癌患者进入标准组（先接受PBC治疗之后再接受NPBC治疗）及试验组（先接受NPBC治疗之后再接受PBC）。
主要纳入标准：
卵巢癌患者；接受PBC治疗后疾病复发或距离上一次PBC给药后6至12个月疾病进展；既往接受的化疗方案不超过2线；预期生存期>3个月；足够的骨髓，肝，肾功能；患者 签署知情同意书。
主要排除标准：
ECOG >2, 既往接受过PLD治疗，既往治疗相关的未恢复的外周神经病变（初版方案中G>1，更订方案中G>2）。
PBC的给药方案为：
卡铂（AUC 5）联合紫杉醇（175 mg/m2 ），疗程第1天给药，每21天一疗程，或对基线时神经毒性<3级的患者，给予卡铂（AUC 4， 疗程第1天给药）联合吉西他滨（1000mg/m2 ,疗程第1天及第8天给药），每21天一疗程。
NPBC的给药方案：
PLD （40mg/m2 , 第1天给药，28天一疗程）或拓扑替康（4 mg/ m2 ,每天一次，连续给药3至5天，21天一疗程）或吉西他滨（1000 mg/ m2，第1，8，15天给药，28天一疗程）或其他已经被批准的用作NPBC的药物。
首要终点为总生存期（OS）。次要终点为包括：两个治疗方案后的无疾病进展生存期（PFS2），总缓解率（TRR），总毒性反应，第一个治疗方案后的无疾病进展生存期（PFS1），生活质量（QOL）。
PFS1是自随机分组至患者出现首次疾病进展或死亡的之间；PFS2是自随机分组至患者在接受第二个治疗方案后出现的明确的疾病进展或死亡。
所有的治疗方案重复给药至6个疗程，对于部分缓解或病情稳定的患者，给药直至9个疗程。
结果：
2009年2月至2015年10月，共纳入215名患者，其中标准组为108名，试验组为107名，该试验因入组缓慢在2015年10月提前终止。两组患者基线特征相似，但标准组的非浆液性类型更多（34.3% v 15.9%）。
在标准组， PBC中位疗程为6，NPBC中位疗程为4。24个患者（22.9%）的PBC减量，18个患者（21.7%）的NPBC减量。共6个患者因毒性反应停止治疗，其中4名停止PBC治疗（3.8%），2名（2.4%）停止NPBC治疗。
在试验组，NPBC中位疗程为5，PBC中位疗程为6。10个患者（9.3%）的NPBC减量，18个患者（33.8%）的PBC减量。3名患者（2.8%）因不良反应停止NPBC。
相对于标准组，试验组的PFI显著延长，基于随机分组时的PFI试验组与标准治疗组分别为7.8个月和0.01个月，基于距离进入试验前最后一次的铂注射的PFI试验组与标准治疗组分别为15.8个月和8个月。
研究共出现141例死亡，其中标准治疗组69例，实验组72例。中位OS两组分别为：标准治疗组24.5个月（95% CI 22.4至33.6个月），实验组21.8个月（95% CI 16.3至29.3个月），两组之间的差别没有统计学意义（p=0.83）。（见图A）
PFS2分析共纳入177名患者（标准治疗组为88例，实验组为89例）。中位PFS2两组分别为：标准治疗组为16.4个月（95% CI：14.8-18.9个月），实验组为12.8个月（95% CI：10.5-15.1个月），两组对比HR=1.41， p=0.025。（见图B）
PFS1分析共纳入202例患者（标准治疗组为99例，试验组为103例）。中位PFS1在标准治疗组为9个月（95% CI： 7.6-10.4个月），试验组为5个月（95% CI： 4.1-5.9个月）。
基于RECIST评估的131名患者中标准组36名患者（56%）及试验组29名患者（43%）获得了客观缓解（p=0.59）。对142名患者基于GCIG标准进行疗效评估，标准治疗组49名患者（75%）及试验组54名患者（70%）获得了客观缓解。
在整体健康状态及QOL评分方面，试验组在3个疗程后出现显著恶化（p=0.003），但是6个疗程之后恶化消失。
安全性方面，两组之间的不良事件仅有微小差异。标准治疗组的中性粒细胞减少，肌肉骨骼症状，神经病变及严重的恶心更多见。
结论：
对铂类化疗药物部分敏感的卵巢癌患者，给予先NPBC治疗延长PFI，再给予PBC的治疗策略并不能改善其预后。
讨论：
MITO-8研究显示，PFI的延长并没有为对铂类部分敏感的卵巢癌患者带来生存获益。确切的说，延迟重启铂类治疗的一组不论是在生存期方面还是PFS2上都更差。这些结果显示出了这部分患者直接启动铂类化疗的明确优势，而这种优势随着启动时间的延迟而减弱。
因为MTIO-8研究基于治疗策略进行随机分组，并且试验结果分析基于意向性治疗（ITT）人群，且依从性与预期一致，因此该研究的偏倚风险较低。不仅如此，试验组的PFI显著延长，而这正是验证试验组治疗策略是否有优势的先决条件。不同的疗效结果（PFS2，OS，TRR及整体健康状态）高度一致地显示，试验组的治疗策略并没有任何优势。
该研究的主要局限性为在达到预期数目事件之前提前终止研究。NPBC中拓扑替康和吉西他滨的使用率较低，PLD的使用>90%。两组的卡铂联合吉西他滨的使用率均为20%左右。
点评：
延长PFI作为对铂类部分敏感的卵巢癌患者的治疗策略的假说来自回顾性研究的分析。选择的偏倚，以及疾病内在的生物学特性均表明延长PFI不应作为这部分患者的治疗策略。
MITO-8研究的结果实际临床工作的影响应考虑以下几点。首先，当前卵巢癌的初始治疗及化疗后治疗中会包含贝伐单抗，而这会降低疾病的早期复发率，并且可能会改变复发疾病的生物学特征。其次，对于BRCA突变的人群在PBC出现缓解后应给予奥拉帕尼维持治疗，而这也支持PBC作为首选治疗方案。最后，一些针对铂类部分敏感的卵巢癌复发人群的临床研究中，在验证试验用药是否能延长这部分患者的PFS及OS时，应当以PBC作为对照组的治疗策略，而非NPBC。
原始出处：
Pignata S, Scambia G, Bologna A et al. Randomized Controlled Trial Testing the Efficacy of Platinum-Free Interval Prolongation in Advanced Ovarian Cancer: The MITO-8, MaNGO, BGOG-Ov1, AGO-Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG Study. J Clin Oncol. 2017 Aug 21:JCO2017734293. doi: 10.1200/JCO.2017.73.4293
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