Nat Commun：新型化合物可有效降低帕金森疾病的发病进程

2012年10月25日来自美国西北大学的研究者开发出了一种新型的化合物家族，其可以有效减缓帕金森疾病的病情发展。相关研究成果刊登于10月23日的国际杂志Nature Communications上。

帕金森疾病是第二大常见的神经变性疾病，是由于大脑多巴胺神经元死亡所引发的疾病，可以使得患者颤栗、僵硬以及行动困难，当前适应症的疗法并不能减缓病情的发展。研究者所开发的新型化合物，通过以运输钙至多巴胺神经元的罕见细胞膜蛋白为靶点来进行作用，通过关闭该膜蛋白的功能来实现治疗目的。此前的研究中，研究者将此膜蛋白通道命名为Cav1.3通道。

研究者Surmeier表示，这种化合物可以选择性地靶位该通道，通过关闭通道来减缓帕金森疾病的发病或者降低个体患帕金森疾病的风险。这种化合物作用的模式类似于药物伊拉地平，但是由于伊拉地平可以和血管壁中的其它通道作用，使得伊拉地平并不能高浓度地应用于帕金森疾病的治疗。

下一步，研究者会继续深入研究来改进这种化合物的药理学作用来使得化合物更加适合于人类使用，而且研究者会进行相关的动物实验，以及进行随后的I期临床试验。最后，Surmeier说，彻底治愈帕金森疾病还需要很长一段时间，这种新型化合物可以帮助我们来开发出更为合理的治疗疾病的疗法。

与帕金森相关的拓展阅读：

• Nature：新研究挑战现有的帕金森病认识
• PLOS ONE：研究揭示帕金森病相关突触核蛋白的迁移特性
• AAN 2013：帕金森病精神症状治疗新药Pimavanserin效果良好
• NEJM：脑刺激配合药物治疗早期帕金森更优
• NEJM：下丘脑刺激有助于改善早期帕金森症状 更多信息请点击：有关帕金森更多资讯

CaV1.3-selective L-type calcium channel antagonists as potential new therapeutics for Parkinson's disease

L-type calcium channels expressed in the brain are heterogeneous. The predominant class of L-type calcium channels has a CaV1.2 pore-forming subunit. L-type calcium channels with a CaV1.3 pore-forming subunit are much less abundant, but have been implicated in the generation of mitochondrial oxidant stress underlying pathogenesis in Parkinson's disease. Thus, selectively antagonizing CaV1.3 L-type calcium channels could provide a means of diminishing cell loss in Parkinson's disease without producing side effects accompanying general antagonism of L-type calcium channels. However, there are no known selective antagonists of CaV1.3 L-type calcium channel. Here we report high-throughput screening of commercial and 'in-house' chemical libraries and modification of promising hits. Pyrimidine-2,4,6-triones were identified as a potential scaffold; structure-activity relationship-based modification of this scaffold led to 1-(3-chlorophenethyl)-3-cyclopentylpyrimidine-2,4,6-(1H,3H,5H)-trione (8), a potent and highly selective CaV1.3 L-type calcium channel antagonist. The biological relevance was confirmed by whole-cell patch-clamp electrophysiology. These studies describe the first highly selective CaV1.3 L-type calcium channel antagonist and point to a novel therapeutic strategy for Parkinson's disease.