CSCO 2017：肺癌精准治疗2.0
2017-10-01 佚名 肿瘤资讯
在众多的瘤种中，肺癌的精准治疗走在前列。随着基因组学的发展，创新性的药物研发模式，越来越多新药进入临床。今年，在肺癌靶向治疗领域，众多重磅研究结果公布，如早期肺癌辅助靶向治疗的ADJUVANT研究，三代EGFR TKI奥希替尼用于晚期EGFR突变型患者一线治疗的FLAURA研究，均取得了阳性结果。为了帮助广大的肿瘤专业同行更好的追踪最新成果，并根据最新研究成果指导自己的临床实践，在本次CSCO会议
在众多的瘤种中，肺癌的精准治疗走在前列。随着基因组学的发展，创新性的药物研发模式，越来越多新药进入临床。今年，在肺癌靶向治疗领域，众多重磅研究结果公布，如早期肺癌辅助靶向治疗的ADJUVANT研究，三代EGFR TKI奥希替尼用于晚期EGFR突变型患者一线治疗的FLAURA研究，均取得了阳性结果。为了帮助广大的肿瘤专业同行更好的追踪最新成果，并根据最新研究成果指导自己的临床实践，在本次CSCO会议期间，阿斯利康公司举办“肺癌精准治疗2.0 厦门行”卫星会，本次卫星会由程颖教授和王长利教授担任大会主席，并邀请海峡两岸肺癌领域专家共话肺癌精准治疗2.0。
大会主席程颖教授和王长利教授开场致辞
程颖教授在开场中指出，肺癌的治疗，日新月异，每年都会有众多的研究进展公布，如何正确解读这些研究结果，并应用于自身的临床实践，是我们需要思考的问题。随着科技的进步，新媒体的发展，我们获取信息和资源的方式更为便捷和多元化，这为我们终身学习提供便利。
肺癌辅助靶向治疗进展与探索
（一）从肿瘤进化角度理解肺癌辅助治疗
首先，高屋建瓴的从肿瘤进化角度理解肺癌辅助治疗。TRACERx研究期望在基因层面对肿瘤组织和血浆动态的监测，追踪非小细胞肺癌的进化过程。结果显示，NSCLC在时间和空间上都会发生演变，不同分期的患者，体内肿瘤的微转移状态是不同的，在早期的肺腺癌患者中，ctDNA的检出仍存在相当大的挑战。辅助治疗的目的是消除体内的微小转移灶，即在出现影像学复发证据前的提前应用。
（二）ADJUVANT研究解读和实践
大约20-25%的NSCLC患者可以接受以根治为目的的外科手术。纵隔淋巴结N2阳性的患者，中位无疾病生存期和3年无疾病生存率分别为12.2月和23%。顺铂为基础的辅助化疗是II-IIIA期NSCLC完全切除术后的标准治疗。基于既往9项随机对照临床研究的结果，EGFR-TKIs是EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗。BR19和RADIANT研究显示NSCLC患者术后辅助EGFR TKIs治疗有一定的疗效。ADJUVANT是第一项前瞻性随机对照比较吉非替尼和长春瑞滨+顺铂（VP）辅助治疗完全性切除术后病理分期II-IIIA（N1-N2）EGFR突变阳性NSCLC患者疗效的临床研究。ADJUVANT研究设计如下，入组II-IIIA（N1-N2）期NSCLC，EGFR活化突变（exon19缺失或exon21 L858R突变），1：1随机分配接受吉非替尼和长春瑞滨治疗，分层因素包括EGFR突变类型和N分期。主要研究终点为DFS。
ADJUVANT研究治疗中，共222例患者参与随机（ITT人群），VP组111例，吉非替尼组111例，随机后真正接受VP化疗患者87例，吉非替尼治疗患者106例。ITT人群分析，两组的基线特征均衡。VP组和吉非替尼组中N2的患者比例分别诶65%和64%。VP化疗组，完成4周期化疗的化疗比例为84%，吉非替尼组完成18个月以上治疗的患者比例为68%。
结果显示，研究达到主要终点，吉非替尼组的DFS显着优于VP化疗组（28.7 vs. 18.0月；HR 0.60；P=0.005），吉非替尼组和VP组的DFS分别为28.7m vs. 18.0m，吉非替尼组的DFS延长了10.7个月。3年的DFS率比较，吉非替尼和化疗组分别为34%和27%。
亚组分析显现，各亚型患者均能从吉非替尼的辅助治疗中获益。
健康相关生活质量比较，吉非替尼组亦显着优与化疗组。
结论：ADJUVANT研究达到主要研究终点：吉非替尼的疗效显着优于长春瑞滨+顺铂，中位DFS分别为28.7 vs. 18.0月（HR 0.60，P=0.005），3年DFS两组分别为34% vs. 27%。吉非替尼的不良反应于既往报道相似，未发现间质性肺炎的病例。辅助吉非替尼治疗2年合理且安全。目前OS数据尚不成熟，对于N1/N2 EGFR突变型NSCLC切除术后，辅助吉非替尼治疗是一个更加值得推荐的方案。
在ADJUVANT研究研究公布之后，探讨的最多的一个问题就是“DFS是否可以作为OS的替代终点？”在本研究的投稿过程中，reviewer也同样提出了这样的问题，钟教授回忆到，在回复审稿人意见时，他们引用了结直肠癌辅助治疗DFS和OS的证据，从结直肠癌辅助治疗中，我们看到DFS和OS是高度相关的，这一回复也得到了审稿人的认可。
（三）肺癌辅助治疗的进一步探索
1. 三代TKI向辅助治疗的迈进：目前全球多中心的奥希替尼用于EGFR突变的早期NSCLC患者的研究ADAURA已经开展，在中国也正在招募患者。此外，无论是是中国和日本也相应开展了多项辅助TKI的研究，如日本的IMPACT研究，中国的ML 28280，ICTAN，EVIDENCE等研究。
2. 除了关注辅助治疗，新辅助治疗也是非常重要的研究放心，CTONG1103研究目前也正在随访阶段。
未来，随着肿瘤基因组学研究的进一步深入，探索针对肿瘤异质性的联合治疗策略将是终点关注的方向。
（四）总结
1. 站在肿瘤不断进化的角度来理解早期非小细胞肺癌辅助治疗。
2. 目前，EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC的获益还依赖于对入组人群的临床病理／分子针对的严格筛查（ADJUVANT研究）。
3. 结合术前／术后的深度基因分析结果，给予最优化的联合治疗，可能是破解和优化早期NSCLC复发／转移的关键。
EGFR TKI的三生三世
EGFR-TKI在临床的研究，经历了漫长的探索。自2004年EGFR突变的发现和验证，开启了晚期NSCLC精准治疗的时代，以此为分水岭，EGFR TKI的从临床选择走向精准治疗，IPASS研究是全球首个优势人群靶向治疗的研究，在此之后的一系列研究，如NEJ002，WJOG3405，OPTIMAL，EURTAC，ENSURE，LUX-Lung3，Lux-Lung6和CONVINCE研究，均纳入突变选择人群，以PFS为终点，这些研究入组相对较小的人群，靶向治疗获益明显。
经历10余年探索和验证，目前EGFR-TKI家族已经逐渐强大，大致分为一代、二代和三代，目前，已经有多个EGFR-TKIs可供选择。
一代与二代EGFR-TKI之间的头对头比较
III期研究ARCHER 1050研究，进行了吉非替尼 vs. 达可替尼的头对头比较，入组EGFR突变的初治患者，值得注意的是，ARCHER 1050研究未入组CNS转移患者。主要研究为PFS（盲态独立评估），达克替尼和吉非替尼分别入组了227例和225例患者，对ITT人群进行盲态独立评估，mPFS分别为14.7个月 vs. 9.2个月； HR 0.59；95%CI：0.47-0.74；P<0.0001。安全性对比上，达克替尼组的腹泻，皮疹和黏膜炎发生率更高，而吉非替尼组的肝脏毒性更高；达克替尼组需要进行剂量调整的患者显着比例更高，分别为66.1% vs. 8.0%.
另一项二代TKI对比一代TKI的研究Lux-LUNG7研究是一项全球多中心前瞻性、随机对照IIB期研究，入组EGFR敏感突变的初治患者，对比吉非替尼 vs. 阿法替尼，主要终点：PFS (独立评估)；治疗失败时间(TTF)和OS。吉非替尼组和阿法替尼组分别入组159例和160例患者，中位PFS分别为10.9个月 vs. 11.0个月，HR 0.73；95%CI：0.57-0.95； P=0.017。两组12/18/24个月的PFS率(%)分别为41.3/15.2/7.6和41.3/15.2/7.6。安全性对比，≥3级不良事件，阿法替尼组为腹泻(13%)、皮疹或痤疮9%、乏力(6%)；吉非替尼组为ALT/AST升高(9%)、皮疹或痤疮3%。严重药物相关不良事件对比，阿法替尼组为腹泻(6% vs. 1%)；吉非替尼组为ILD(3% vs. 0%)。
回顾Lux-LUNG 7和ARCHER 1050研究中，吉非替尼，阿法替尼和达克替尼的的安全性数据，吉非替尼的安全性显着优于二代TKI。晚期EGFR突变型NSCLC，一线治疗选择需要综合考虑疗效及安全性，二代TKI安全性上的劣势极大的限制其成为一线新标准。
二代的EGFR TKI虽然是为了克服T790M突变设计，但最终都没有显示出临床疗效。为了克服T790M耐药突变，三代的EGFR TKI奥希替尼诞生。奥希替尼对EGFR敏感突变及T790M耐药突变的肿瘤具有显着抑制作用，同时，最大程度上减少对野生型EGFR的抑制，减少不良反应。奥希替尼采用创新型的临床研发模式，在I期研究中即开始高度选择的入组患者，在初见成效后，即开展了I期拓展队列和II期研究，并取得了卓越的疗效，I-II期的研究结果得到也最终III期研究AURA3的验证，开启了EGFR TKI耐药后T790M突变患者的靶向治疗2.0时代。那么，奥希替尼用于一线治疗疗效如何呢？在AURA I期研究中，入组初治的EGFR突变型晚期NSCLC（n=60），分别接受奥希替尼 80mg／d（n=30）或160mg／d（n=30）治疗。总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，中位PFS为20.5个月。其中，单独分析奥希替尼 80mg／d治疗组，中位PFS为22.1个月。
FLAURA 研究是一项随机、III期、双盲的研究，共纳入来自30个国家、556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，对比泰瑞沙80mg口服每日一次与标准治疗EGFR-TKI（厄洛替尼150mg 口服每日一次或吉非替尼250mg口服每日一次）的有效性和安全性。主要研究终点是PFS。
FLAURA研究达到主要终点，奥希替尼显着延长中位PFS至18.9个月，对比EGFR TKI标准治疗中位PFS 10.2个月，降低54%疾病进展或死亡风险，所有亚组均观察到一致获益。18.9个月的中位PFS刷新既往所有系统性治疗记录，K-M曲线从很早就分开。
预设的OS中期分析显示，奥希替尼对比SOC风险比（HR）0.63，p=0.0068（未低于统计学显着性阈值0.0015），奥希替尼组表现出初步的具有临床意义的OS获益，后续将进行最终OS分析进一步证实。
1506741068260975.jpg随着奥希替尼在一线的应用，目前更为关注的问题是——奥希替尼的耐药机制如何？ 杨教授总结了目前已经报道的耐药机制以及可能的克服耐药的策略。
专题讨论：“进击”——从晚期到早期：EGFR-TKI应用的现状与未来
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1. 不同TKI之间比较（横向优化）
2. 不同优势人群的选择（横向优化）
3. 不同TKI的用药时序（纵向优化）
专家组观点认为，在进行药物选择时，我们需要平衡疗效、安全性和药效经济学。目前，一代EGFR TKI已经纳入医保，在中国的可及性高，患者能够承受，此外，药物的安全性好，患者能够耐受，且疗效也历经10余年验证，在中国很多地区都会成为优选。二代EGFR TKI虽然在疗效上稍有优势，但目前还没有进入医保，此外，因为药物作用于整个HER家族，毒副作用大，患者的耐受性相对较差。三代EGFR TKI在疗效和安全性上都优于一代或二代EGFR TKI。从EGFR突变患者的全程管理角度而言，EGFR TKI耐药后，约50%的患者为T790M阳性，因此一半的患者是不能接受奥希替尼治疗。此外，还要考虑到耐药患者，很多不能接受二次活检，因此也有可能错失接受奥希替尼治疗的机会。因此，对于经济条件许可的患者，一线奥希替尼治疗是值得推荐的。目前，我们需要明确奥希替尼耐药的机制，探寻患者耐药后的精准治疗。但值得期待的是，目前研究进展非常迅速，奥希替尼一线治疗的mPFS 18.9个月，这为我们探索耐药机制提供了重要时机。
讨论话题二：EGFR突变阳性早期NSCLC中EGFR TKI的应用
1. TKI辅助治疗的优势获益人群
2. TKI辅助治疗后对后续复发／转移治疗的影响
ADJUVANT 达到主要终点，杨帆教授认为，从外科医生角度而言，如果一个治疗手段能够延迟患者复发，即便OS没有获益，DFS的获益也是非常重要，因为患者有了更好的生活质量。目前虽然指南推荐N2的患者需要进行术后放疗，但在临床实践中，很多病人是不愿意接受放疗的。目前，虽然辅助TKI还不是金标准，但对于高危复发人群，有足够的经济能力，推荐服药。与会专家还就辅助TKI的最佳应用时长展开讨论，目前而言，2年的辅助治疗时间是合理安全的，未来期待更多的研究探索更长时间用药。最后，关于辅助TKI后，一线治疗如何选择？吴教授认为，应该根据患者复发后的分子检测结果，来选择治疗方案。既往的一些回顾性分析如SELECT研究提示，接受了辅助TKI治疗后复发进行的患者，复发病灶中仍可以检测到EGFR敏感突变，非常有可能再次从EGFR TKI治疗中获益。
大会主席总结
整个卫星会干货满满，讨论激烈，讲者和听众互动活跃。进入靶向治疗2.0时代，EGFR TKI不仅可以用于晚期的患者，还向早期辅助治疗阶段推进，并取得了非常好的阳性结果，这必将改变部分患者的临床实践。此外，三代EGFR TKI的应用，一方面能够克服了一代或二代EGFR TKI耐药后，另一方面，用于晚期初治患者也显示出卓越的疗效，mPFS达到18.9个月。肺癌的靶向治疗进展，日新月异，迫切需要相关肿瘤学工作者，终身学习，肺癌精准学院的成立，将推动肺癌精准诊疗的规范化发展。
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