Adv Sci：揭示调控小胶质细胞改善认知功能障碍的新机制

随着人口老龄化到来，包括老年痴呆症在内的认知功能障碍疾病发病率逐渐递增。作为中枢神经系统的固有免疫细胞，小胶质细胞通过介导炎症反应参与了认知功能障碍的发生。最近，小胶质细胞代谢逐渐成为研究热点，其中核黄素（也称为维生素B2）代谢在调节小胶质细胞功能中发挥重要作用。核黄素在核黄素激酶（riboflavin kinase，RFK）代谢下产生黄素单核苷酸（flavin mononucleotide，FMN），FMN随后在FAD合成酶的作用下生成最终产物——黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）。

已知，AD等痴呆患者体内核黄素水平降低，而补充核黄素在一定程度上可以延缓痴呆进展(Selhub et al. 2000; Li et al. 2021)。有研究表明，核黄素代谢关键激酶——RFK在AD患者前额叶皮层mRNA水平降低，在酵母模型中，外源性补充FMN可以改善氧化应激损伤，抑制Aβ毒性(Chen et al. 2020)。然而，肿瘤坏死因子TNF被报道可以通过激活RFK—TNFR1复合物，介导NADPH氧化酶参与引起的活性氧产生(Yazdanpanah et al. 2009)。因此，RFK在认知功能障碍中发挥何种角色目前尚不清楚。

2023年2月17日，来自广州医科大学张云龙团队在Advanced Science上发表了题目为“Biomimetic Remodeling of Microglial Riboflavin Metabolism Ameliorates Cognitive Impairment by Modulating Neuroinflammation”的研究文章，阐明了小胶质细胞核黄素代谢在认知功能障碍发生中的具体分子机制。

研究团队前期在Advanced Science和Free Radical Biology and Medicine上阐明了一种来源于明日叶的天然药物DMC通过调节RFK/FMN通路，改善了帕金森病中氧化应激损伤造成的多巴胺神经元死亡(Gong et al. 2021; Zhang et al. 2021)。

在后续研究中，研究团队发现RFK特异表达在小胶质细胞，并且在LPS制备的模型和5xFAD小鼠模型的皮层和海马中表达上调。敲低Rfk或者补充FMN可以抑制原代小胶质细胞和BV2细胞中TNFR1/NF-κB通路及其介导的炎症反应激活。

与之前报道不同，作为RFK代谢的下游产物，FMN可以通过赖氨酸特异甲基转移酶2B（lysine-specific methyltransferase 2B，KMT2B）在转录水平抑制RFK的mRNA表达。研究团队进一步的体内实验也发现，Rfk敲低可以改善LPS模型的认知功能障碍、炎症反应以及小胶质细胞激活，而给予free FMN效果却不显著。

考虑到核黄素是水溶性维生素，且FMN不容易通过血脑屏障，因而可能在脑内的含量比较低。基于此问题，团队成员联合清华大学深圳研究院利用细胞膜仿生工程技术，将填充FMN的人血清白蛋白颗粒包被在BV2细胞膜中，利用细胞膜同源靶向的特性，将FMN定向输送给小胶质细胞。

研究发现，这种仿生策略可以改善LPS模型和5xFAD模型小鼠的认知功能障碍、突触可塑性损伤以及小胶质细胞激活。同样，FMN在体内的保护作用依赖于调节KMT2B/RFK通路。

综上，该研究揭示了核黄素代谢中FMN/KMT2B/RFK通路在调节小胶质细胞功能及在炎症相关的认知功能障碍中的作用，也初步探索了通过细胞膜仿生技术操控小胶质细胞的可行性。然而，目前尚有诸多问题未解决，例如仿生技术通过静脉循环给药，也会在肝脏等器官富集，是否会对外周器官产生影响；细胞膜仿生技术对小胶质细胞特异性如何。未来研究团队将围绕这些问题继续深入研究。