【论著】三酰甘油葡萄糖指数与动脉硬化性脑小血管病患者情感障碍的相关性研究

三酰甘油葡萄糖(triglyceride glucose, TyG)指数是反映胰岛素抵抗的替代指标｡研究表明,TyG指数可能比既往一直使用的稳态模型胰岛素抵抗指数具有更高的敏感度和特异度,因其简便易算,具有替代其他胰岛素抵抗测量指标的潜在临床价值｡胰岛素抵抗可致神经元信号和突触可塑性受损,且可通过多种途径影响脑内情感调节相关递质通路的改变参与焦虑､抑郁的发生｡新近研究提示,TyG 指数与我国中老年人群的抑郁风险相关,并可预测该类人群3 年后的抑郁风险,但关于TyG 指数与脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)情感障碍的关系尚未明确｡因此,本研究通过回顾性分析TyG 指数与动脉硬化性CSVD 患者情感障碍间的关系,拟探讨动脉硬化性CSVD患者情感障碍的潜在风险,为提前干预危险因素提供参考｡

本研究基于北京大学第一医院“神经系统疾病临床数据库和生物标本库”资料,对2018 年2 月至2021 年12 月CSVD 连续就诊患者的病历资料进行回顾性分析,包括有局灶性症状的近期皮质下小梗死及头痛､头晕､记忆力下降等非局灶性症状患者｡

纳入标准:(1)CSVD 的诊断符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》中小动脉硬化性CSVD 的标准;(2)年龄≥ 18 岁;(3)MR 扩散加权成像显示直径≤20 mm 的异常高信号和(或)T1 加权成像(T1 weighted imaging,T1WI)序列低信号､T2 加权成像(T2 weighted imaging,T2WI)序列高信号(同脑脊液信号,为陈旧性腔隙性脑梗死),病灶位于深穿支分布区域且直径≤15 mm;(4)经脑血管彩色多普勒超声､经颅多普勒超声和MR 血管成像检查证实无相应责任大血管狭窄(狭窄率≥50%)｡

排除标准:(1)合并因大动脉粥样硬化性或心源性栓塞所致的缺血性卒中,对于多发病灶,合并存在直径> 20 mm 的皮质或皮质下梗死病灶或临床出现意识障碍､失语､凝视等皮质症状;(2)伴颅内出血性病变,既往严重颅脑外伤史､脑肿瘤病史;(3)严重的感觉､知觉障碍影响神经心理学量表评估;(4)临床疑诊或经基因检测确诊的遗传性CSVD及其他明确病因的非小动脉硬化性CSVD;(5)资料不全｡

本研究方案经北京大学第一医院伦理委员会审核批准(伦理号:2017[1395]､2019[181]),患者或其家属签署了相关研究的知情同意书｡

收集患者的人口学资料,即年龄､性别;体质量指数(body mass index,BMI);受教育年限(以小学为起点计算);心脑血管疾病危险因素,即高血压病､糖尿病､高脂血症､缺血性心脏病､吸烟､饮酒､脑血管病家族史(一级亲属中有卒中病史);实验室指标,即三酰甘油(参考值:0 . 56 ~1. 70 mmol / L)､低密度脂蛋白胆固醇(参考值:健康人为2. 1 ~ 3. 1 mmol / L,伴心脑血管疾病危险因素者为< 2. 6 mmol / L)､高密度脂蛋白胆固醇(参考值:0. 9 ~1.4mmol / L)､总胆固醇(参考值:3.4 ~5.2mmol / L)､空腹血糖(参考值:3. 6 ~ 6. 1 mmol / L)､血肌酐(参考值:44 ~133 μmol / L)､尿酸(参考值:150 ~420 μmol / L)､肾小球滤过率[参考值:≥ 90 ml /(min· 1.73 m2)]､同型半胱氨酸(参考值:男性6 ~ 17 μmol / L,女性5 ~ 14 μmol / L)､超敏C 反应蛋白(参考值:0. 0 ~3. 0 mg / L)｡

患者于就诊7 d 内清晨采集空腹(至少空腹8 h)静脉血标本,送至北京大学第一医院检验科,严格按照试剂盒说明书完成实验室指标的检测｡

TyG 指数的计算参照文献的标准,即TyG指数= Ln[0. 011 29 ×空腹三酰甘油(mmol / L)×0. 055 5 ×空腹血糖(mmol / L)/ 2]｡

根据文献标准,将年龄≥ 65 岁定义为老年,BMI≥ 28 kg / m2 认定为肥胖,低密度脂蛋白胆固醇≥2. 6 mmol / L 为高低密度脂蛋白胆固醇血症;根据北京大学第一医院检验科提供的参考值,高同型半胱氨酸血症的判定标准为男性≥ 17 μmol / L,女性≥14 μmol / L｡

吸烟定义为连续吸烟> 6 个月且> 10 支/ d,饮酒定义为饮酒时间> 6 个月且摄入酒精量> 30 g / d或210 g /周｡

所有患者于就诊7~14 d内进行认知功能､情感障碍的评估｡所有量表的评估由经过神经心理学专业培训的神经内科医师完成｡

认知功能的评估:使用简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)量表和蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表对认知功能进行评价｡MoCA 量分为7 个领域,总分为0 ~ 30 分,当患者受教育年限< 12 年,须在评估基础上加1 分｡MMSE 量表评分< 9 分认为存在认知功能障碍;MMSE 量表评分≥9 分且MoCA 量表评分< 26 分认为存在认知功能障碍;MoCA 量表评分≥26 分为认知功能正常｡

情感障碍的评估:参照《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》并结合抑郁自评量表(self rating depression scale,SDS)150-154､焦虑自评量表(self rating anxiety scale,SAS)170-173加以评定｡SDS 含有20 个项目,其中正向､反向评分各10 个,反映患者抑郁的主观感受,满分100 分,SDS评分≥ 53 分为有抑郁症状,分值越低表示状态越好｡SAS 含有20 个反映患者焦虑的主观感受项目,其中正向评分15 个,反向评分5 个,满分100 分,SAS 评分≥50 分为有焦虑症状｡

情感障碍的诊断先采用SDS､SAS 对患者进行评估,若SDS 评分≥ 53 分或SAS 评分≥ 50 分,再由有经验的临床医师根据《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》进行最终诊断,存在抑郁或焦虑或二者共存均判定为存在情感障碍,其中抑郁合并焦虑为抑郁焦虑共病,其余被认为无情感障碍,并依此分为情感障碍组和无情感障碍组｡

所有患者使用3. 0 T 超导MR 仪进行头部MR检查,包括T1WI､T2WI､扩散加权成像､液体衰减反转恢复序列和磁敏感加权成像｡由两名神经内科医师应用神经影像学血管性改变报道标准(standards for reporting vascular changes on neuroimaging, STRIVE)诊断CSVD 的影像学表型,意见不一致时由第3 名神经内科高级职称医师进行审核,并以其诊断为最终结果｡

参照文献计算CSVD 总负荷评分,具体如下:对于有以下4 种影像学表现之一者,CSVD 总体负荷评分计1 分:(1)血管源性腔隙≥1 个;(2)深部脑白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)出现融合或脑室周围WMH延伸至深部;(3)脑微出血≥1 个;(4)扩大的血管周围间隙(enlarged perivascularspaces,EPVS)≥11 个,并根据CSVD 总体负荷评分分为轻度(0 分)､中度(1 ~ 2 分)和重度(3 ~ 4 分)｡

应用SPSS 22. 0统计软件对数据进行分析｡计量资料的正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验,对符合正态分布或近似正态分布的计量资料采用-x± s表示,组间比较采用独立样本t检验｡近似正态判断标准:正态性检验0. 01 < P≤ 0. 05,直方图呈大致中间多两边少,算术平均值不超过其2 倍标准差｡非正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验｡计数资料用例(%)表示,组间比较采用χ2 检验或Fisher确切概率法｡应用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线计算曲线下面积(area under the curve,AUC),以评价TyG指数对CSVD合并情感障碍的预测价值｡将单因素分析中P < 0. 05 和临床意义较大的项目作为自变量,进一步应用二元Logistic回归分析(向前逐步回归法)TyG指数与CSVD患者发生情感障碍的关系｡二分类变量以“否”为0､“是”为1 纳入;连续变量中,将TyG指数大于截断值设定为1,否则为0｡对纳入的自变量先行共线性检验,方差膨胀因子(variance inflation factor, VIF)>1且越接近1表明多重共线性越轻,以容忍度< 0. 1､VIF > 10 为存在多重共线性｡以P < 0. 05为差异有统计学意义｡

符合纳入标准的动脉硬化性CSVD患者201例,排除合并因大动脉粥样硬化性或心源性栓塞所致缺血性卒中18例,伴颅内出血性病变､既往严重颅脑外伤史､脑肿瘤病史8 例,严重的感觉､知觉障碍影响神经心理学量表评估9 例,临床疑诊或经基因检测确诊的遗传性CSVD及其他明确病因的非小动脉硬化性CSVD 8 例,最终纳入158 例动脉硬化性CSVD患者的病历资料进行分析｡

158例动脉硬化性CSVD中,男109例(69.0%);年龄18 ~82岁,平均(64 ±10)岁;高血压病､糖尿病､缺血性心脏病､高脂血症患病比例分别为118 例(74.7%)､45 例(28. 5%)､32 例(20.3%)､34 例(21.5%);认知障碍57例(36.1%),焦虑11例(7. 0%),抑郁29例(18.4%),焦虑抑郁共病4例(2. 5%)｡

158例动脉硬化性CSVD 中,情感障碍组患者44 例(27. 8%),无情感障碍组患者114例｡与无情感障碍组相比,情感障碍组动脉硬化性CSVD患者年龄更大,BMI､空腹血糖､低密度脂蛋白胆固醇､同型半胱氨酸､TyG指数水平更高,SAS､SDS､CSVD总负荷评分更高;老年､肥胖､高同型半胱氨酸血症､认知障碍､高低密度脂蛋白胆固醇血症比例更高;组间差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡情感障碍组､无情感障碍组 CSVD总负荷评分均以中度为主,均无轻度患者,CSVD 总负荷评分分布的差异有统计学意义(P < 0. 01)｡其余一般资料的组间差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡见表1｡

158例动脉硬化性CSVD中,TyG指数为7. 1 ~10. 2,中位数8. 68(8. 20,9. 20)｡ROC 曲线分析显示,TyG 指数预测CSVD 患者情感障碍的AUC 为0.731(95% CI:0. 642 ~ 0. 821,P < 0. 01),最佳截断值为8. 815,敏感度为72. 7%(32 / 44),特异度为69. 3%(79 / 114)｡见图1｡

158 例动脉硬化性CSVD中,TyG指数≥ 8. 815者66 例(41. 8%),TyG指数< 8. 815者92例｡情感障碍组患者TyG指数≥8. 815的比例高于无情感障碍组,组间差异有统计学意义[70. 5%(31 / 44)比30. 7%(35 / 114)],χ2 =20.626,P < 0. 01]｡

结合本研究的样本量､共线性诊断结果及临床意义,将单因素分析中老年､肥胖､高同型半胱氨酸血症､认知障碍､TyG指数≥ 8. 815､重度CSVD总负荷作为自变量(容忍度范围:0. 865 ~ 0. 956,VIF范围:1. 214 ~ 1. 156),采用向前逐步回归法进一步行二元Logistic回归分析,结果显示,老年､TyG指数≥8. 815､合并认知障碍､重度CSVD总负荷是动脉硬化性CSVD患者发生情感障碍的独立危险因素(均P < 0. 05)｡见表2｡

本研究比较了有无情感障碍CSVD患者的临床资料,发现合并情感障碍患者年龄更大,空腹血糖､低密度脂蛋白胆固醇､同型半胱氨酸､TyG指数水平更高,更易合并认知功能障碍,CSVD总负荷水平及重度CSVD 总负荷比例更高｡ROC 曲线显示,TyG指数预测CSVD患者情感障碍最佳截断值为8. 815｡多因素回归分析显示,年龄≥65岁､TyG指数≥8. 815､合并认知障碍､重度CSVD总负荷是CSVD 患者发生情感障碍的独立危险因素(均P < 0. 05)｡

TyG指数是近年来提出的简便易算的外周胰岛素抵抗替代指标｡肝脏和肌肉组织中的三酰甘油含量异常是患者发生胰岛素抵抗的一个重要因素,提示了将TyG指数作为胰岛素抵抗替代标志物的生物学可行性,且胰岛素抵抗患者通常脂代谢紊乱和葡萄糖代谢紊乱共存｡有研究报道,胰岛素抵抗不仅可以发生在外周,也可以发生在神经细胞内,且中枢性胰岛素抵抗的发生与多种疾病如阿尔茨海默病､心脑血管病､认知障碍､代谢综合征等相关｡但中枢性胰岛素抵抗评估方法有限且复杂,故临床应用受限,且中枢性胰岛素抵抗多伴随着外周高胰岛素血症及外周胰岛素抵抗的发生,因此,目前多通过评估外周胰岛素抵抗指标来探讨胰岛素抵抗与相关疾病的关系｡由于评估外周胰岛素抵抗的“金标准”耗时费力,稳态模型胰岛素抵抗指数需要测定胰岛素水平,临床应用均受限,尤其基层医院开展较为困难,而TyG指数简便､可靠｡在此背景下,本研究应用TyG指数评估外周胰岛素抵抗以了解其与动脉硬化性CSVD患者相关情感障碍的关系｡

本研究结果显示,TyG指数范围为7. 1 ~ 10. 2,中位数为8. 68(8. 20,9. 20)｡关于TyG指数的参考值范围目前尚无统一标准,闵行等对3 768名40 ~75岁正常人群TyG指数的研究结果显示,TyG指数范围为5. 11 ~ 10. 86,中位数为8. 69(8. 36,9. 03),与本研究结果略有不同,可能与纳入样本人群及样本量存在差异有关｡Nam等对2 615名40 ~ 79岁健康人群的研究结果显示,TyG指数的平均水平为8. 47 ± 0. 57,同时表明,合并无症状腔隙性脑梗死或WMH患者的TyG指数更高,因此,推测不同国家､不同疾病人群的TyG 指数范围存在差异｡Simental-Mendía等以健康人及仅空腹血糖或餐后血糖受损的18 ~ 65 岁人群为研究对象,结果显示,女性和男性TyG指数分别为4. 75 ± 0. 25､4. 83 ±0.29｡综上,关于TyG指数的参考值范围,尤其结合我国人群特点及疾病特征的参考值尚需要进一步探讨｡

本研究TyG指数预测CSVD情感障碍的最佳截断值为8. 815｡焦翔等探讨TyG指数与960名中老年人群抑郁症状的相关性,结果显示,TyG指数中位值为8. 70(8. 30,9. 16),但该项研究未进行ROC曲线分析｡本研究中TyG指数中位值与文献报道类似｡既往多项研究表明,TyG 指数与CSVD 及其影像学特征有关｡Zhang等对记忆门诊患者进行研究,TyG指数预测中重度CSVD的最佳截断值为8. 24,其敏感度为78. 86%,特异度为45. 08%｡郭啸鸣等对TyG指数与60岁以上CSVD患者认知障碍关系进行探讨,其结果显示最佳截断值为8.78,敏感度为75. 4%,特异度为61. 4%｡Teng等应用TyG指数预测308例2型糖尿患者认知障碍的最佳截断值为9. 015,其特异度为67. 7%,敏感度为60.0%,其截断值稍高于本研究结果的原因可能与糖尿病患者胰岛素抵抗更重有关｡

本研究情感障碍组患者高TyG指数(TyG指数≥8. 815)比例更高,且高TyG 指数是动脉硬化性CSVD发生情感障碍的独立危险因素,提示胰岛素抵抗可能参与了CSVD 患者情感障碍的发生､发展｡Grillo 等研究提示,大鼠下丘脑中胰岛素受体的敲除可以直接诱导其出现抑郁和焦虑表现｡Cai 等研究表明,敲除小鼠脑内星形胶质细胞中的胰岛素受体可以导致其出现焦虑､抑郁行为,且与小鼠脑内嘌呤信号的减少和多巴胺递质释放发生改变有关｡Daniel 等研究证实,胰岛素不仅可以增加大脑5-羟色胺的合成速率及其原料色氨酸的含量,还可以通过影响情绪调节剂多巴胺来调节情绪｡Gupta 等研究表明,神经元中胰岛素可以降低单胺氧化酶的活性,进而减少单胺清除而增加5-羟色胺和多巴胺信号｡Kreznar 等研究认为,肠道微生物群可通过改变大脑胰岛素信号从而减少抑郁表现｡此外,有研究证明了外周胰岛素抵抗可以转移至大脑导致神经细胞炎性反应,进而导致神经元信号和突触可塑性受损:一项研究通过给大鼠高果糖饮食7 周,使其产生外周胰岛素抵抗,第20 周时,大鼠开始出现持久认知功能障碍,提示外周代谢变化也可以导致中枢神经系统功能受损;抑郁量表评分降低与患者口服葡萄糖耐量及外周空腹血糖的变化显著相关｡综上,中枢胰岛素抵抗可以通过多种途径影响脑内情感调节相关递质通路,参与情感障碍的发生与发展,同时外周胰岛素抵抗也可能通过转移至大脑对其造成损害从而参与情感障碍的发生,胰岛素抵抗参与CSVD 患者情感障碍的发生还可能与其影响血管反应性､脂质代谢和炎性反应对血管功能的调节有关｡焦翔等及Sen 等认为,胰岛素抵抗可能与心理压力诱发慢性炎性反应,进而干扰谷氨酸代谢及胰岛素信号传导有关｡关于TyG 指数作为胰岛素抵抗的测量指标用于研究胰岛素抵抗与情感障碍的关系尚需开展前瞻性队列研究进一步证实｡

综上,TyG 指数作为简便易得的胰岛素抵抗替代指标与动脉硬化性CSVD 患者情感障碍的发生独立相关,提示胰岛素抵抗可能是动脉硬化性CSVD的临床治疗靶点之一｡神经内科临床医师在临床工作中应重视对动脉硬化性CSVD 患者三酰甘油和血糖的管理,关注胰岛素抵抗在动脉硬化性CSVD 及其相关并发症中的作用,甚至在非糖尿病患者中也应关注其是否合并胰岛素抵抗｡本研究存在一定局限性:(1)为单中心､回顾性研究,样本量较小;(2)空腹血糖和三酰甘油易受较多因素的干预,后续可以多次测量取其均值以更好地反映胰岛素抵抗水平;(3)本研究未对认知障碍介导的TyG 指数对情感障碍的间接影响进行分析｡