达沙替尼+泼尼松诱导和巩固治疗Ph+ ALL的中国2期研究发表，无化疗方案重塑治疗格局

达沙替尼+泼尼松

导致BCR::ABL1的费城染色体(Ph)融合蛋白表达是ALL中最常见的染色体异常，儿童费城染色体(Ph+)ALL的频率为3%-5%，且随年龄增长而增加，成人达到20%-30%，50岁以上患者甚至高达50%。自2000年以来，TKI纳入强化化疗显著改善了临床结局，但还需要考虑化疗强度与依从性和安全性之间的平衡，而诱导和巩固治疗期间给予无化疗（chemotherapy-free）的靶向治疗，可减轻异基因造血干细胞移植(HSCT)的重度毒性和致死性并发症风险并降低移植相关死亡率。

为了减少治疗相关毒性，无化疗方案已成为Ph+ ALL治疗的新趋势，包括TKI+类固醇作为老年患者的诱导治疗(CR率为95%-100%，几乎无诱导死亡)和贝林妥欧单抗联合二代TKI作为诱导和巩固治疗，后者可实现更高的深度分子学缓解率（CMR，贝林妥欧单抗联合ponatinib的完全分子学缓解率为87%）和更好的生存获益（达沙替尼联合贝林妥欧单抗的18个月OS率为88%），进一步将Ph+ ALL治疗策略转向无化疗方案。主鸿鹄教授和金洁教授牵头于2020年发表的一项回顾性分析中，纳入13例接受达沙替尼和泼尼松作为诱导方案治疗的Ph+ ALL患者，该口服、无化疗方案可带来100%的CR率。

为进一步研究达沙替尼联合泼尼松作为新诊断Ph+ ALL的诱导和早期巩固治疗的疗效，主鸿鹄教授牵头了一项前瞻性、多中心、单臂研究（ChiCTR2000038053），使用达沙替尼和泼尼松诱导和巩固治疗，随后基于供者可用性和患者年龄，进行异基因HSCT、自体HSCT或化疗。还比较了首次缓解时接受或未接受移植患者的生存期，以确定移植在本方案中的作用和需求。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》，共同通讯作者为主鸿鹄教授、金洁教授和佟红艳教授。

研究设计

该研究为研究者发起的多中心、单臂、II期研究（ChiCTR2000038053），住在欧巴广告语达沙替尼/泼尼松作为口服、无化疗诱导和早期巩固方案治疗新诊断Ph+ ALL成人患者的疗效和安全性。主要终点是确定诱导完全缓解(CR)，次要终点为整个人群的分子学缓解、无病生存期(DFS)、OS和安全性。

诱导（疗程I）第1-28天给予达沙替尼每日100mg，第1-21天给予泼尼松每日1 mg/kg/d，第22-28天给予0.5 mg/kg/d；未达到CR的患者再次接受疗程I作为第二次诱导。巩固治疗2个疗程（疗程Ⅱ和Ⅲ），第1-28天给予达沙替尼每日100 mg，第1-7天给予泼尼松每日1 mg/kg/d，CNS预防使用鞘内阿糖胞苷和地塞米松。

16-65岁的患者如果有HLA相合的供者（6/6或5/6 HLA相合同胞或8/8 HLA相合非亲缘供者）则行异基因HSCT；否则，根据临床医生的决定接受强化化疗，首选6个周期的hyper-CVAD化疗交替方案B（甲氨蝶呤1 g/m² d1，阿糖胞苷1 g/m² Q12H d2和d3）和方案A（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、地塞米松）。60-70岁患者化疗剂量减少1/3，70岁以上患者减少一半。

研究结果

患者

该研究共纳入中国15家中心的41例患者（表1），中位年龄为52.8岁。在73.1%的患者为p190显性BCR::ABL1亚型，在21.9%的患者为p210，在4.8%的患者为罕见类型。患者平均接受2.4个疗程的达沙替尼/泼尼松方案（疗程Ⅰ-Ⅲ）。30例行新一代基因测序，显示最常见的基因异常为IKZF1缺失，占30%(9/30)。其他包括CDKN2A突变、TP53突变和KMT2A重排，分别占6.7%(2/30)。1例患者为IKZF1^plus表型（即与PAX5缺失、CDKN2A或CDKN2B缺失或两者相关的IKZF1）。由临床医生确定随访巩固治疗，包括Hyper-CVAD、VDP/VP或连续达沙替尼/泼尼松方案。17例患者接受了异基因HSCT，包括12例缓解后和5例骨髓复发后，此外1例缓解后行Auto-HSCT。

缓解

CR率为95%(39/41)，包括2例老年患者（73岁和62岁）因严重感染在疗程I内死亡。在39例缓解者中，38例在第I疗程达到CR，1例在第II疗程达到CR。如图1所示，疗程I、II和III中分别对34、31和20例患者使用BCR::ABL1融合产物的定量RT-PCR进行MRD监测，到疗程III结束时，MMR和CMR分别为65%(13/20)和50%(10/20)（图1）。

无病生存期（DFS）和总生存期(OS)

中位随访15.4个月，1年OS和DFS率分别为80%和57%；2年时分别为73%和57%（图2A，B）。在以65岁年龄分层的亚组分析中，年轻患者和老年患者在HSCT时删失时的DFS无显著差异（2年DFS 51% vs 45%，p=0.987；图2 C）。在CR1接受allo/auto-HSCT的患者2年时的DFS和OS分别为100%和100%（图2E，F），而非HSCT组2年时的DFS和OS分别为33%和45%。对于复发后接受HSCT的患者，2年OS为86%。

复发

有2例患者因依从性差停药时复发：1例53岁患者认为该疾病在疗程I后因血液学恢复而治愈，并停药；另一例16岁患者在疗程II期间因胸闷自行停药。12例患者出现骨髓复发，1例出现CNS复发；1例患者在疗程III时分子学复发，并在接受强化化疗后继续血液学缓解（图3，8号患者)。38%的患者(5/13)在疗程I和III之间发生早期复发，而62%的患者(8/13)在化疗巩固治疗内发生晚期复发（图3）。

HSCT后无患者复发，无论是CR1时的HSCT还是首次复发后的HSCT。应用COX回归分析影响复发的潜在因素（表2）。IKZF1基因缺失与复发相关（风险比[HR]= 3.97，95%CI 1.25–12.59；p = 0.019）；而年龄、诊断时白细胞计数、骨髓原始细胞、诊断时BCR::ABL转录类型或BCR::ABL转录水平与复发无关。

复发后的治疗

在检测ABL激酶结构域突变的12例骨髓复发患者中，100%的患者存在T315I突变。复发后的治疗包括ponatinib联合化疗(6/12，50%)、ponatinib联合维奈克拉、地塞米松(3/12，25%)和奥雷巴替尼联合化疗(1/12，8.3%)。复发后行异基因HSCT的5例患者中，1例患者在异基因HSCT后死于急性移植物抗宿主病和严重感染，其余4例患者在接受异基因HSCT后出现持续缓解。8例未行异基因HSCT的复发患者中，6例死于疾病进展。

安全性

如表3所示，血液学异常是疗程I和疗程III之间最常见的AE。大多数非血液学AE为1级和2级，最常见的≥3级非血液学AE为疲乏(5/41，12%)、菌血症(3/41，7%)、肺部感染(3/41，7%)、胸腔积液(3/4，7%)和皮疹(2/41，5%)。大多数患者可耐受达沙替尼的剂量；2例患者因3级和4级胸腔积液减少达沙替尼剂量，1例患者因3级QTc延长停用达沙替尼。值得注意的是，在疗程I期间，有2例老年患者因AE死亡：1例62岁患者在诊断时身体状况较差，ECOG评分为3，诱导治疗25天后血象恢复且身体状况显著改善，但在诱导的第4周期间血液感染马尔尼菲青霉菌，最后死于败血症休克。另一例73岁患者在治疗前发生肺部感染伴氧合不良（血氧饱和度仅为90%），疗程I期间肺部感染无法治愈，死于重度肺炎。除1例复发后死于异基因HSCT并发症外，无其他治疗相关死亡。

总结

该2期研究表明，达沙替尼联合泼尼松作为一种无化疗诱导和早期巩固方案，治疗新发Ph+ ALL的CR率为95%，包括2例有并发症的老年患者诱导期间死亡，表明无化疗诱导和早期巩固方案治疗新发Ph+ ALL有效且耐受性良好。此外CR1异基因HSCT在该方案后具有明确的生存优势，2年PFS和OS为100%。在HSCT时删失时，年轻和老年患者的2年DFS分别为51%和45% (p=0.987)。未HSCT、复发后接受HSCT和CR1时接受HSCT的患者的2年总生存率分别为45%、86%和100%。共有12例患者发生骨髓复发，1例发生CNS复发，38%发生在早期（疗程I和III之间）。IKZF1基因缺失与复发相关(p=0.019)。

总的来说，该方案在初治Ph+ ALL中具有良好的疗效和良好的耐受性，且CR1时行异基因HSCT在无化疗诱导后具有明确的生存优势。

专家评论

MD安德森癌症中心Fadi G. Haddad教授等对该研究发表评论文章认为，Ph+ ALL的治疗策略正在从强化化疗联合治疗转向新一代TKI的无化疗方案，对造血干细胞移植(HSCT)的依赖性降低。除上述研究外，还有多项研究评估TKI联合皮质类固醇或贝林妥欧单抗的无化疗方案的作用（下表）。

在新诊断Ph阳性ALL患者中，皮质类固醇联合TKI是可行的，但与强化化疗联合治疗相比，它们的CMR和长期生存率稍差，对于大多数没有适当移植巩固策略的患者，单独治疗可能不够。该方案可保留用于不适合强化化疗的患者，或在资源匮乏的环境中无法获得更新和更有效治疗的患者。贝林妥欧单抗联合TKI的无化疗方案在新诊断Ph+ ALL患者同样令人鼓舞，尤其是联合ponatinib时。

那么如何解读这些数据呢？它们强调了在使用无化疗方案的Ph+ ALL管理中的范式转变，避免了强化化疗的毒性并减轻了HSCT的需求。作者倾向于使用ponatinib而非第二代TKI，因为CMR率更高（与更好的生存率相关），并且其可抑制T315I突变出现。在一线治疗中，联合使用贝林妥欧单抗和ponatinib可以消除强化化疗和HSCT的需要，但还需要更长期的随访来确认这些缓解的持久性。尽管基于贝林妥欧单抗的联合治疗似乎更有效，但是在资源匮乏、贝林妥欧单抗不可用、不适合化疗和/或HSCT前诱导CR的患者中，可以使用TKI联合泼尼松，正如上述研究所强调的那样。

参考文献

 Xie MX, Lu Y, Ouyang GF,et al. Dasatinib plus prednisone as induction and consolidation for adults with Ph-positive acute lymphoblastic leukaemia: A single-arm, multicentre, phase 2 trial.Br J Haematol . 2023 Jul 11. doi: 10.1111/bjh.18975.

Haddad FG, Kourie HR, Saleh K.Moving away from chemotherapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive B-cell acute lymphoblastic leukaemia.Br J Haematol . 2023 Jul 31. doi: 10.1111/bjh.19012.