【衡道丨病例】一文详解！多发性内分泌肿瘤1型如何进行病理诊断？

 定义

多发性内分泌肿瘤1型（Multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）是一种由MEN1基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病，可导致多灶性的肿瘤性内分泌病变，包括甲状旁腺、胰腺内分泌部、十二指肠、垂体前叶；少数情况下还可累及胃、肾上腺皮质、胸腺和肺；此外还可累及皮肤、中枢神经系统和软组织等非内分泌器官。

 发病机制

MEN1基因位于11q13，编码一种称为“Menin”的蛋白质。Menin蛋白对细胞核内的基因表达和细胞分裂周期的调节具有重要作用。MEN1患者的MEN1基因突变导致Menin蛋白的合成减少或缺失，从而引发多种内分泌肿瘤的发生。

 诊断标准

1.临床：患者伴≥2个MEN1相关肿瘤；

2.家系：患者伴有1个MEN1相关肿瘤且为MEN1患者的一级亲属；

3.基因：存在MEN1基因突变但无MEN1临床或生化表现。

（三个标准中满足一个即可诊断为MEN1）

 MEN1的典型内分泌病变

一、原发性甲状旁腺功能亢进

1.原发性甲状旁腺功能亢进为MEN1最常见并最早出现的症状，大约90%-95%患者中发生甲状旁腺累及；

2.诊断为MEN1的年龄比散发性甲状旁腺功能亢进的年龄更小，在具有原发甲旁亢的＜40岁的个体中，MEN1的发生率大约在5%-13%；

3.MEN1相关甲状旁腺功能亢进症中不存在性别差异；

4.MEN1患者的血清钙和甲状旁腺激素水平往往低于散发性患者，然而在MEN1相关甲状旁腺功能亢进症患者中，骨矿物质密降低度更严重；

5.MEN1相关的主要为多个甲状旁腺增生，而散发性主要由于累及单个腺体的腺瘤引起。

图1：多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。原发性甲状旁腺功能亢进通常累及多个甲状旁腺

图2：多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1 相关甲状旁腺增生周围甲状旁腺组织缺乏特征性的萎缩性边缘

图3：甲状旁腺腺瘤。界限清楚，有包膜，包膜外可见少量受压迫的正常甲状旁腺组织（红色箭头所示）

二、十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤

1.55%-70%的MEN1患者存在临床十二指肠胰腺NETs；

2.病变通常较小（＜2cm），且常为多发；可以伴激素综合征（胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或血管活性肠肽），也可无功能；

3.由于其恶性潜能，此类疾病是MEN1的主要死亡原因；

4.约1/4的胃泌素瘤发生在MEN1患者中，这证明了在每个Zollinger-Ellison综合征患者中进行MEN1基因筛查的合理性。

图4 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1患者胰腺受累的典型表现是弥漫性微腺瘤病（＜0.5cm）伴有一个或多个宏肿瘤，大多数无功能

图5 胰腺微腺瘤（左），正常胰岛（右）。微腺瘤通常＞0.5mm，增生的胰岛通常小于0.5mm；微腺瘤常有薄层的纤维包膜，多肽细胞类型的比例和分布不同于正常胰岛，通常为A细胞和PP细胞明显增多，而B细胞缺乏或显著减少

图6 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关胃泌素瘤通常较小，多发，多位于十二指肠

图7 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。典型的MEN1相关胃泌素瘤位于十二指肠上部的黏膜和黏膜下层

三、垂体腺瘤

1.约40%的MEN1患者有垂体腺瘤，与散发患者相比更年轻；

2.MEN1垂体腺瘤在女性中的发生频率高于男性；

3.泌乳素细胞瘤最常见，其次是非功能腺瘤（15%）、生长激素细胞腺瘤（9%）、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（8%）和促甲状腺激素细胞腺瘤。

图8 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关垂体腺瘤较散发病例更大，85%为宏腺瘤（＞1cm）

图9 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关垂体腺瘤常为多发性且分泌多种激素，泌乳素和生长激素最为常见；较散发腺瘤显示出更多的S-100阳性的滤泡星形细胞；更具有侵袭性以及较高的Ki67增值指数

 MEN1的其他病变

一、肾上腺病变

1.见于20%-45%的MEN1患者，包括增生和肿瘤性病变，肾上腺皮质癌罕见；

2.肿瘤常为双侧性、直径≤3cm，非功能性。

图10 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。肾上腺皮质腺瘤（左）；肾上腺皮质结节状增生（右）

二、皮肤病变

1.皮肤病变出现在40%-80%的MEN1患者，胶原瘤和面部血管纤维瘤最常见；

2.仔细观察内分泌肿瘤患者的面部损害能够有利于MEN1的早期诊断。

图11 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关患者面部血管纤维瘤

 治疗和预后

一、治疗原则：

每种类型的MEN1相关内分泌肿瘤的治疗通常与散发相应肿瘤相似。

二、预后：

MEN1相关肿瘤的治疗结果不如散发患者成功。

①MEN1相关肿瘤通常为多发性，因此很难通过手术成功治愈；

②隐匿性转移疾病在MEN1相关内分泌肿瘤中更为常见，比如高达50%的MEN1相关胰岛素瘤患者存在转移，而散发性胰岛素瘤只有10%；

③MEN1相关肿瘤可能更大、更具有侵袭性且对治疗更具有耐药性，例如MEN1相关的垂体腺瘤。

 鉴别诊断

一、多发性内分泌肿瘤4型（MEN4）

定义：

MEN4 是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，由CDKN1B基因胚系突变导致，表型类似于多发性神经内分泌肿瘤1型，典型病变是神经内分泌肿瘤，特别是甲状旁腺腺体、垂体和胰腺的肿瘤，又称为多发性内分泌肿瘤1型样综合征，但MEN1基因遗传检测阴性。

诊断标准：

显示MEN1特征、但没有MEN1突变的患者，应该进行CDKN1B基因突变检测。

二、家族性孤立性甲状旁腺功能亢进（FIHP）

定义：

FIHP是一种罕见的遗传异质性临床疾病实体，占所有甲状旁腺功能亢进症病例的1%，其定义为两名或两名以上的家庭成员出现甲状旁腺功能亢进，排除其他综合征疾病。

临床表现：

与MEN1相关的甲状旁腺功能亢进相似，但严重的高钙血症发生率高于MEN1相关的甲状旁腺功能亢进。

分子遗传学：

可能是由MEN1以外基因突变引起的，如CDC73中的杂合种系突变、CASR的杂合失活突变和GCM2转录因子的种系激活突变。

参考文献及书籍

1.WHO Classification of Endocrine and Neuroendocrine Tumours.5h Edition.

2.ROSAI AND ACKERMAN’S SURGICAL PATHOLOGY.

3.HISTOLOGY AND EMBRYOLOGY.

4.Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev. 2021 Mar 15;42(2):133-170.

5.Marx SJ. Recent Topics Around Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1;103(4):1296-1301.

6.Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol. 2014 Apr 5;386(1-2):2-15.

7. Rogoziński D, Gilis-Januszewska A, Skalniak A, et al. Pituitary tumours in MEN1 syndrome - the new insight into the diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2019;70(5):445-452.