Circulation：ErbB3 控制缺氧性肺动脉高压中的内皮功能障碍

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种严重的血管性疾病，其特征是肺血管的结构异常和功能障碍，目前缺乏有效的治疗手段。肺动脉内皮细胞在PH的病理生理过程中发挥着关键的作用，其功能失调在PH的发生和发展中起着至关重要的推动作用。ErbB3是一种酪氨酸激酶受体，属于ErbB家族，其在细胞信号传导中发挥重要作用。

研究方法：

我们通过微阵列、免疫荧光和免疫印迹等技术手段，对ErbB3在PH中的病理生理角色进行了全面的研究。我们从健康志愿者和患有低氧性PH的患者中采集了血样进行生物标志物检测。通过慢性低氧和Sugen诱导的PH啮齿动物模型，我们进行了ErbB3的过表达、系统性缺失和内皮细胞特异性敲除实验。此外，我们使用原代人类肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞，深入探讨了ErbB3调控机制。

研究结果：

我们的研究发现，在PH患者的血清、肺组织、远端肺动脉以及肺动脉内皮细胞中，ErbB3表达显著上调。ErbB3的过表达促使了低氧环境下内皮细胞的异常增殖，加剧了肺动脉的结构重塑，提高了右心室的舒张压，并促使小鼠PH模型中右心室肥大的发生。相反，ErbB3的系统性缺失或内皮细胞特异性敲除则产生了相反的效果。我们的研究还发现，YB-1是ErbB3的下游靶点，而ErbB3诱导YB-1的核转位，随后促使低氧诱导因子1/2α的转录。我们鉴定了一个涉及ErbB3-骨架蛋白-低氧诱导因子1/2α的正反馈循环，推动PH的不断发展。我们使用MM-121，一种人源抗ErbB3的单克隆抗体，证明其在预防和治疗低氧诱导的PH中具有显著效果。

研究结论：

这项研究首次揭示了ErbB3作为PH的新生物标志物和潜在治疗靶点的重要性。我们的发现为深入理解PH的病理机制和开发新的治疗策略提供了重要的线索。在未来的研究中，我们将进一步探讨ErbB3信号通路在PH发生发展中的详细机制，并寻找更具针对性的治疗手段。

原始出处：

Bian JS, Chen J, Zhang J, Tan J, Chen Y, Yang X, Li Y, Deng L, Chen R, Nie X. ErbB3 Governs Endothelial Dysfunction in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension. Circulation. 2024 Jan 12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067005. Epub ahead of print. PMID: 38214194.