盘点：肝硬化近期重要研究进展一览

肝硬化(hepatic cirrhosis)是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。引起肝硬化的病因很多，酒精和病毒性乙型肝炎和丙型肝炎是肝硬化的常见原因，此外还包括许多其他原因，如化学物质、有毒金属及自身免疫性肝病。肝硬化的并发症包括自发性细菌性腹膜炎、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、脾功能亢进和肝癌等。这里梅斯小编整理了近期关于肝硬化的重要研究进展，与大家一同分享。

【1】糖尿病影响非侵入性肝纤维化模型预测非酒精性脂肪性肝病患者肝硬化和预后的预测

存在糖尿病的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者发生肝硬化和肝病相关死亡的风险均增加；因此，对这些患者进行准确的纤维化评估是很重要的。本研究旨在检验非侵入性肝纤维化模型评估存在糖尿病和未存在糖尿病的NAFLD患者是否发生肝硬化的能力。研究纳入2006年至2015年被诊断的NAFLD患者。共纳入284例患者，中位随访时间为51.4个月。在随访期间，存在糖尿病的NAFLD患者发生肝脏相关死亡/移植，失代偿，和HCC的风险更大。在纳入研究的284例患者中，241例患者存在基线肝穿结果，相比未存在糖尿病的NAFLD患者，Hepascore、APRI和FIB-4预测存在糖尿病的NAFLD患者发生肝硬化的准确性均显著降低。除了Hepascore，其他肝纤维化模型预测存在糖尿病的NAFLD患者产生肝脏相关死亡、进行肝移植的的准确性也显著降低。没有一个肝纤维化评分较低、不存在糖尿病的NAFLD患者产生失代偿或肝癌。然而，高达21%的低纤维化评分的患有糖尿病的NAFLD患者发生肝脏失代偿，而高达27%的患者在5年内发展为HCC。表明在存在糖尿病的NAFLD患者中，非侵袭性评分系统预测肝硬化和肝脏相关结果的准确性较低。

【2】在慢性乙型肝炎患者中，FibroStage是诊断显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的较好模型

目前，非侵入性评估肝纤维化分期的方法是迫切需要的。本研究旨在为慢性乙型肝炎患者的纤维化分期建立新的诊断模型。一项横断面研究纳入经肝穿的417例慢性乙型肝炎患者。采用METAVIR系统评估患者的肝纤维化分期，以此评估肝纤维化分期结果作为金标准。结果显示，在甲状腺激素中，只有游离的四碘甲状腺素(FT4)的水平随METAVIR纤维化评分逐渐降低。FibroStage是一新的判断肝纤维化分期的方法，融合了FT4，血小板，胆碱酯酶，谷氨酰转肽酶和年龄等数据(n=219)。对于显著性纤维化的诊断，FibroStage的AUROC显著高于FibroIndex、Forn和Lok模型的AUROC，且趋向于优于FIB-4，诊断效能与APRI模型相当。对于晚期肝纤维化的诊断，FibroStage的AUROC要高于APRI、FibroIndex、Forn和Lok等模型的AUROC (均为p<0.05)；并具有与FIB-4模型相似的AUROC。对于肝硬化的诊断，FibroStage的AUROC高于APRI 、FIB-4、FibroIndex、Lok等；并与Forn的AUROC 相当。这些结果在验证组中进行了验证。表明FT4可能是诊断CHB患者纤维化分期的一个指标。FibroStage相比APRI、FIB-4、FibroIndex、Forn、Lok等模型，是一种可用于全面诊断显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的较好模型。

【3】在肝硬化肝水肿患者中，血清尿素水平和尿钠排泄与患者对tolvaptan药物应答密切相关

本研究旨在在现实世界背景下，阐明肝硬化患者对tolvaptan (V2-受体拮抗剂)治疗反应的预测因素。在此回顾性的多中心研究中，每天口服一次7.5毫克的tolvaptan。在第7天，体重较基线下降1.5公斤或以上的患者被诊断为应答者。结果显示，在229例患者中，210例患者被纳入了本研究分析。患者包括133名男性和77名女性，中位年龄为67岁。根据Child-Pugh分类，5例患者的肝功能储备级别为A类，90例患者的肝功能储备级别为B类，115例患者的肝功能储备级别为C类。第7天时，对药物应答和无应答的频率分别为55.2%和44.8%。对药物应答患者的血尿素氮(BUN)水平明显低于无反应者。采用受试者工作特征曲线分析，28.2 mg/dL的截止值对于识别应答者和非应答者是最有效的。BUN水平低于28.2 mg/dL的154例患者中，95例(61.7%)为应答者。相比之下，BUN水平为28.2 mg/dL或以上的56例患者中，21例(37.5%)为对药物无应答者。多因素分析表明，尿>51 mEq/天和血BUN＜28.2 mg/dL是预测对tolvaptan应答的独立因素。表明在肝硬化肝水肿患者中，血清尿素水平和尿钠排泄与患者对tolvaptan药物应答密切相关。

【4】人白蛋白治疗可提高失代偿性肝硬化患者的生存率

长期使用人白蛋白(HA)对失代偿性肝硬化患者疗效的证据很不充分。近日研究人员开展ANSWER研究，对这一问题进行了回答。研究在意大利开展，总计33个中心参与，肝硬化伴单纯腹水患者参与研究，患者接受抗醛固酮药物和呋塞米治疗。参与者随机在接受标准治疗方案的同时接受HA治疗。431人参与并完成研究，HA组218名参与者38人死亡，标准治疗组231人中46人死亡，HA组患者18个月生存率高于标准治疗组（77% vs 66%），HA治疗后患者死亡率降低38%。组间3-4级非肝脏相关不良事件率相同，均为22%。研究认为，长期人白蛋白可提高失代偿性肝硬化患者的生存率。

【5】乙肝核心相关抗原水平升高会增加肝硬化发生风险

乙型肝炎病毒（HBV）的一些标记物已被确认为慢性乙肝病毒感染患者疾病进展到肝硬化的危险因素。本研究旨在在HBV携带者中国预测HBV标志物对HBV携带者肝硬化进展的预测作用。研究纳入529例HBeAg血清学转换者，这些患者的fibrosis-4(FIB-4)指数≤3.6，并且未核苷酸类似物没有进行治疗。对HBV标志物与肝硬化疾病进展之间的联系进行单变量和多变量分析。随访期间，84例患者进展为肝硬化(FIB-4指数> 3.6)。单变量Cox比例危险模型结果表明，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、HBV DNA、HBV核心相关抗原(HBcrAg)、核心启动子状态，而非基因型和前核状态，与肝硬化进展显著相关。调整HBV基因型、HBsAg、HBV DNA、HBcrAg、Precore状态和核心启动子状态等因素后，多变量Cox比例危险模型表明，HBsAg≥3.0 lnliu /mL和HBcrAg≥3.7 log U/mL与肝硬化进展独立相关。在HR样条曲线分析中，随着HBcrAg水平的增加，HR和95% CI逐渐增加。相反，随着HBsAg和HBV DNA水平的增加，HRs和95% CIs没有显示出这种增加趋势。表明HBV携带者的HBcrAg水平升高会增加肝硬化发生的风险。HBcrAg是肝硬化发展的良好预测因子。