JAK抑制剂失效后：循环还是切换，这是个问题

随着新的Janus激酶抑制剂（JAKi）的到来，具有不同的Janus激酶（JAK）抑制谱，在类风湿性关节炎（RA）患者中对第一个JAKi反应不足后，有可能使用另一种JAKi。

欧洲风湿病协会联盟 （EULAR） 建议的2019年更新将 JAKi 的使用置于与生物疾病修饰抗风湿药物 （bDMARD） 相同的水平，用于常规合成疾病修饰抗风湿药物 （csDMARD） 治疗失败的患者，并且不优先考虑任何这些药物。根据肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）获得的经验，以及随着价格较低的生物仿制药的出现，TNFi是一种疾病修饰性抗风湿药物，在csDMARD失败后，通常用作二线治疗。

然而，只有约60%的患者达到美国风湿病学会20%的改善标准，更大比例的患者没有达到缓解或疾病活动度低；此外，随着时间的推移，相当大比例的患者会失去初始反应或发生不良事件（AE）。在这种情况下，在JAKi出现之前，如果第一个TNFi失败，则有可能循环到另一个TNFi或切换到具有不同作用机制（MOA）的bDMARD。根据前瞻性随机试验和不同观察性研究的数据，第一种策略被证明是有效的，第二种选择也是如此，在安慰剂对照试验中得到证实。唯一比较两种策略的随机试验表明，在对TNFi反应不足的患者中，改用具有不同MOA的bDMARD比使用第二种TNFi更有效。

一项研究表明，对JAKi反应不足的患者在改用TNFi时可以获得具有临床意义的反应。另一方面，可用的JAKis在对JAK家族的受体相关酪氨酸激酶的亲和力方面有所不同。托伐菌素是JAK1和JAK3的选择性抑制剂，而巴瑞替尼是JAK1和JAK2的选择性抑制剂，upadacitinib和filgotinib选择性抑制JAK1。虽然没有证据表明亲和力的差异会影响对JAKi的反应，但根据以前TNFi循环的经验，在第一个JAKi失败的情况下，经常使用第二个JAKi。支持这一策略的临床数据有限；两项小型观察性研究报告，在停用第一个JAKi后，使用第二个JAKi是一种安全有效的选择。

此研究的目的是比较第一个JAKi失败后第二个JAKi与bDMARD的疗效。根据停止第一线JAKi的原因，还检查了停止二线治疗的反应和原因。为了实现这一目标，研究者使用了RA患者队列的大型国际合作。

随访2年后，两种策略的药物保留率无粗略差：

方法：这是一项嵌套队列研究，汇集了来自17个国家注册处国际合作（JAK-pot协作）的数据。前瞻性地收集了JAKi治疗失败的RA患者以及随后接受第二次JAKi或bDMARD治疗的患者的数据。通过对数秩检验和Cox回归分析评估第二次治疗开始后药物保留率的差异，调整潜在的混杂因素。使用线性回归模型估计临床疾病活动指数（CDAI）随时间的变化，并调整混杂因素。

结果：共研究365例循环患者和1635例转换患者。循环仪年龄较大，接受的先前bDMARD数量更多。两种策略在随访2年后均显示出相似的观察到的保留率。然而，调整分析显示，循环与较高的保留率相关（p=0.04）。在循环仪中，当第一个JAKi因不良事件（AE）而停药时，第二个JAKi也更有可能因AE而停止。CDAI随着时间的推移，两种策略的改善相似。

调整了疾病活动随时间的变化：

总之，该项研究在反映当前临床实践的真实条件下进行，结果表明，在第一个JAKi失败后，使用第二个JAKi并切换到bDMARD具有相似的有效性，而循环JAKi的患者保留率略高。但是，当第一个JAKi由于AE而停产时，第二个JAKi更有可能也因另一个AE而停止，这可能表明在这种情况下切换到bDMARD可能是更合理的选择。

参考文献：

Pombo-Suarez M, Sanchez-Piedra C, Gómez-Reino J, et al. After JAK inhibitor failure: to cycle or to switch, that is the question - data from the JAK-pot collaboration of registries. Ann Rheum Dis. 2023;82(2):175-181. doi:10.1136/ard-2022-222835