新加坡国立大学王炯伟/ Gert Storm团队：可注射DHA脂质体缓解动脉粥样硬化发展并增强斑块的稳定性

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种最为常见的系统性疾病。脂质、胆固醇在血管壁中的沉积与慢性炎症促进动脉粥样硬化斑块的形成，从而阻塞动脉并导致心脏病和中风。作为一种慢性疾病，早期动脉粥样硬化没有临床症状，高胆固醇、高血压和肥胖等危险因素将加速病情发展，直至患者动脉严重阻塞，最终只能通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉搭桥手术（CABG）等外科手术进行治疗。

因此，通过及时的治疗干预来缓解血管炎症与稳定动脉粥样硬化斑块是十分必要的，包括改变生活方式和使用他汀类药物来降低血液胆固醇。然而，长期服用他汀类药物可能会导致患者出现肌肉疼痛和肝功能异常等副作用。二十二碳六烯酸 (DHA)又称“脑黄金”，作为一种ω-3高度不饱和脂肪酸，DHA表现出良好的抗炎和抗氧化特性，能够抑制血小板聚集并减少动脉中的脂肪沉积物，从而有效预防动脉粥样硬化引起的心血管疾病，已被美国心脏协会（AHA）推荐作为预防和治疗心血管疾病的膳食补充剂。但是DHA难以被肠道吸收且稳定性差，含大量不饱和双键的DHA易被氧化成脂肪酸过氧化物、醇类和醛类，导致其在临床试验中的治疗效果不甚理想。

最近，新加坡国立大学杨潞龄医学院纳米医学和心血管研究中心的王炯伟教授与Gert Storm教授共同领导的研究小组开发了一种可注射的DHA脂质体纳米药物，能够保护DHA免受化学降解并靶向动脉粥样硬化斑块，显著提高DHA的生物利用度与治疗效果。该研究发表在著名期刊《Journal of Controlled Release》上，题目为“Injectable liposomal docosahexaenoic acid alleviates atherosclerosis progression and enhances plaque stability”。博士研究生Suet Yen Chong为文章的第一作者。

注射DHA脂质体治疗动脉粥样硬化的示意图

脂质体囊泡的主要成分为磷脂，更够有效隔绝载荷与内环境的接触从而避免DHA的氧化或分解。脂质体对动脉粥样硬化斑块内皮壁有很强的渗透性，这使得其能够被动积聚于动脉斑块中而呈现靶向效果，增加DHA在斑块中的局部浓度。有趣的是，细胞实验结果显示DHA 脂质体倾向于被动脉粥样硬化斑块中活化的巨噬细胞摄取，抑制M1型巨噬细胞产生ROS，并诱导其向M2型细胞转化。同时，DHA脂质体能够有效降低OxLDL的细胞摄取和泡沫细胞的形成，增加抗炎IL-10的表达，从而减少血管炎症并促进动脉粥样硬化斑块的愈合。

DHA脂质体抑制ApoE−/−和Ldlr−/−小鼠动脉粥样硬化斑块形成

在动物试验中，研究者分别使用载脂蛋白E缺陷小鼠(ApoE−/−)与LDL受体缺陷小鼠(Ldlr−/−)构建动脉粥样硬化模型。实验结果显示，给予DHA脂质体治疗后，ApoE−/−与Ldlr−/−小鼠主动脉弓中的动脉粥样硬化斑块显著减小。研究者与国立大学医院外科系的 Glenn Bonney 教授合作，使用基质辅助激光解吸电离-质谱成像(MALDI-MSI) 对动脉粥样硬化斑块进行成像。结果显示，与HFD饮食组及对照脂质体处理组相比，DHA脂质体可以恢复动脉中的脂质平衡，治疗后小鼠动脉根部斑块显著减小且与健康组无异。

DHA脂质体增强动脉粥样硬化斑块稳定性

巨噬细胞浸润增加和薄纤维帽是易损动脉粥样硬化斑块的显著特征。DHA脂质体减少了小鼠血管斑块中的脂质沉积与巨噬细胞浸润，增加斑块中的I型胶原，从而显著降低斑块易损指数。这些结果证实DHA脂质体能够促进动脉粥样硬化斑块稳定，避免其破裂而诱发急性心梗与中风。

总之，这项研究证实静脉注射DHA脂质体是一种颇有前途的新疗法，可以抑制动脉粥样硬化的发展并减少斑块破裂的风险，有望应用于高危动脉粥样硬化患者的治疗。“我们首次证明了注射纳米制剂可以显着提高DHA对动脉粥样硬化的治疗效果，其剂量比报道的口服DHA 使用量低 40,000 至 400,000 倍。然而，由于这是一项临床前研究，我们对其可能给患者带来的临床益处持谨慎乐观态度。” 王炯伟教授介绍说。目前，研究人员正在探索DHA脂质体在临床试验中的治疗潜力，该纳米药物在临床治疗中的应用也许就在不远的将来。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365923004182