干货！6位诺贝尔奖获奖者分享了他们的医学机缘与机会

人物简介：2004年诺贝尔化学奖获得者，以色列科学技术研究所医学院癌症和血管生物学研究中心主任。2004年度诺贝尔化学奖授予三名科学家——两名以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和一位美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。其实他们的成果就是发现了一种蛋白质“死亡”的重要机理。他们突破性地发现了人类细胞如何控制某种蛋白质的过程，具体地说，就是人类细胞对无用蛋白质的“废物处理”过程。

我是一名医生，也是一名科学家，我来自于以色列海法市的以色列理工大学医学院。今天我们的主题是科学中的意外和机缘。我认为医学的发展经历了三个阶段和革命，第一次革命是1930年～1960年之间，这是一个偶然发现的时代。这个时代很多重要的药物，比如青霉素都是在意外中被发现的。青霉素是弗莱明在培养细菌时，偶然发现到金黄葡萄球菌被杀死，然后才注意到青霉素的存在。

第二次革命是1970年～2000年，这个时代技术更加先进，可以使用高吞吐量的靶向筛选大型化学库。如降低胆固醇的他汀类药物，就是这样被发现的。上述案例中，药物的作用机理大部分在发现初期几乎无人知晓，直到后来才被解开。而第三个阶段就是21世纪的医学，我们可以用4P来概括，个性化（Personalized）、预测（Preventive）、预防（Preventive）和参与医学（Participatory medicine）。今天我想谈谈个性化医疗革命。什么是个性化医疗，就是要根据病人的实际情况治病，我们每个人之间是有很大差异的，比如说我们的DNA不同，饮食习惯不同，我们的遗传特性不同，我们生活在不同的气候环境中，我们的行为也不同。因此，我们认为同一种病名的病在两个病人身上其实是完全不同的疾病，两个不同病人得的前列腺癌有很大差别。

在同一个病例中，可能一个人是某个基因的变异引起的，另一个人是另一种基因变异引起的。因此我们治疗任何疾病之前，无论是癌症，还是生殖系统疾病，还是心脏病还是肾病，我们要测序病人的DNA、蛋白质，我们要分析病人小分子的双倍组学产物。总之我们要全面掌握病人的情况，相应地我们也要根据该病人得的特定疾病和病因来制定特定的护理措施。明显患有相似疾病的患者——如乳腺癌或前列腺癌——对相似的治疗方式反应却不尽相同。

有了这种认知，我们开始理解了以前我们认为的相同疾病体的分子基础是不同的。因此，乳腺癌或前列腺癌可以根据其分子特征进一步细分为更小的类。由此，疾病治疗方面“一刀切”的时代正在结束，我们进入了一个“个性化医学”的新时代。在“个性化医学”的时代中，患者的治疗方案应该根据患者的分子谱/突变信息量身定制。在这个新时代，了解了发病机制将能够推动新药的发展。这个时代将具有以下特征：首先，以在个体基因测序、转录组学、蛋白质组学、代谢物学方面的技术的发展为标志；其次，新型特定疾病的分子标记和药物靶标的鉴定和特征描述；最后，可为这些靶标设计出新型的并且基于致病机理作用的药物。这个时代还将伴随复杂的生物伦理学问题：庞大的人口遗传信息唾手可得，将使隐私保护成为一个重要议题。

还有一个重要的问题是在测序中我们可能发现病人可能会得某种疾病。那么，我们该如何处理这些我们现在还未得的，将来会得的疾病呢？我们是否需要将这件事告诉赞助商，告诉孩子们，告诉保险公司，这仅仅是我们在这个革命中将会遇到的生物学伦理难题中的一个。

人物简介：2008年诺贝尔生理学/医学奖获得者。36岁担任德国埃朗根-纽伦堡大学病毒学教授，并开始研究人乳头状瘤病毒（HPV）等病毒与宫颈癌之间的关系。他用了十多年时间终于发现某些类型的HPV就是宫颈癌的病原体，这一发现为开发出宫颈癌疫苗打下了基础。

我总是会比较两种科学探索的方法，一方面是意外发现，另一方面是假设驱动研究。在我的科学生涯中，我对这两方面都有一定程度的涉及。在我的职业生涯中有三个重大的研究领域。但在研究过程中我们有了一个偶然的发现，一些和我们原先预测观察到的不一样的发现，比如疱疹病毒的意外诱导就是例子。意外发现在科学研究中处于一个重要的地位，当然假设驱动研究也是。我认为假设驱动研究的一个重要优势就是，从国家层面乃至国际层面都会主动参与到探讨之中。

我科学生涯中的一个主要主题是感染事件在人类癌症发生中的潜在影响。起初3年，我在杜塞尔多夫的微生物研究所工作，那时我很自由，潜心致力于我感兴趣的问题，但几乎没有任何人给我提供建议。在此期间，我感到越来越沮丧，于是寻求并最终在美国费城找到了一个不一样的职位。但是回头看最初的3年，我改变了对这个时期的观点，因为它为我今后的工作提供了机会，使我获得了更广阔的视野。某些细菌在特定噬菌体感染变成溶原性细菌后致病能力发生改变，深受此特性影响，我开始研究一个观点，即人类癌症应该也是因为特定病毒感染而产生类似模式。在费城及随后搬到德国维尔茨工作的这些年中，我得以论证艾普斯登·巴尔病毒（EB病毒）可以在Burkitt淋巴瘤细胞中产生DNA 潜伏及重激活，也可以潜伏于鼻咽癌的上皮癌细胞中，从而证明了这一观点。此后我的团队开始研究乳头瘤病毒在宫颈癌中的作用。这项研究某种程度上受到我的一些前同行的嘲笑，因为“众人皆知疣病毒是无害的”。自1983～1984年以后，这一观点得以改变。因为我们花了10多年时间鉴别出部分型别的HPV病毒会导致多数子宫颈癌的产生。上世纪最后三十年里，我们有一些偶然性的发现。其中之一就是促进肿瘤生成的佛波醇酯可以使潜伏期Epstein-Barr病毒重新活化。接着我们就鉴定并表征了一种新型B-淋巴多瘤病毒，它与最近发现的人多瘤病毒9密切相关；还鉴定表征了一种新型的与呼吸上皮有特定亲和性的腺相关病毒（AAV）。

人物简介：2006年诺贝尔生理学/医学奖获得者。因与斯坦福医学院病理学和遗传学教授安德鲁·法尔发现RNA干扰现象而共同获得2006年诺贝尔生理学/医学奖。人们的基因组通过从细胞核里的DNA向蛋白质的合成机制发出生产蛋白质的指令运作，这些指令通过mRNA传送。他们发现一种可以从特定基因降解mRNA的方式，在这种RNA干扰现象中，双链RNA（double-strandedRNA）以一种非常明确的方式抑制了基因表达。安德鲁·法尔这项技术被用于全球的实验室来确定各种病症中哪种基因起到了重要作用。

科学研究是一项艰巨的任务，并不总是按照人们预期的方向发展，我演讲的内容正是关于伴随着科学仪器出现的热情与乐趣。它不是来源于或者不应来源于成就，而是来源于冒险或者神秘。真正的乐趣与发现的过程，而不是发现的最终结果。当事物陷入谜团而似乎又没有任何好运眷顾于你的时候。事实上是你非常幸运的时候，也许你并没有意识到事情即将柳暗花明。翻过山脉，展现在你面前的将是一个充满新憧憬和新机遇的辽阔地平线。因此，对你的乐趣和热情也是如此，渴望去发现新的事物并使世界变得更加美好是多么的重要。这就是科学的意义。

公元前600年，吕底亚国王克洛伊索斯认为自己是世上最幸福的人，希腊政治家梭伦劝告他时说道：“除非死去，否则无人可称之为幸福，充其量只能算幸运”。后来，当克洛伊索斯被波斯国王居鲁士夺去国土，并等待执行死刑时，他才意识到梭伦意见中的智慧。在我事业起步之初其实并不能称之为幸运。我的博士学位读了8年，我的第一篇论文被毙掉，从来没被发表。好不容易毕业了却因为没有发表过文章而得不到博士后赞助。尽管如此，就像克洛伊索斯一样，我却一直觉得很快乐。因为我在享受实验室的乐趣！我喜欢那些看起来让人无法承受的死胡同。我喜欢是因为我的工作是迷人的，而且我还在不断学习。

现在来看，虽然那时实验失败了，但是事实上我是非常幸运的。因为那时的挫折让我为之后事业上的契机做好了准备。拥有笑面失败、自我调侃，并从每一次挫折中吸取教训的能力，才能最终带来“好运”。我不同意梭伦的观点。我认为幸福不是终点，也不是可以用一生来累积的东西。相反，幸福是只能在当下衡量的东西，它是旅途，而非终点。如果你没有王国可以失去，那你绝对可以去赢得一个！成功或好运并不能带给你幸福，实际情况恰恰相反。

作者：刘宗宇

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