HER2阳性乳腺癌的升阶治疗和降阶治疗的热点
2019-06-15 许锐 陈前军 肿瘤资讯
2018年《The Lancet》报道乳腺癌五年生存率达到70-90%，其中HER2阳性型早期乳腺癌在以曲妥珠单抗靶向治疗为基础的辅助治疗下，治愈率可达74.6%（BCIRG006 10年数据），但仍有25%HER2阳性型乳腺癌会出现复发转移。今年ASCO的主题是Caring every patient， Learning from every patient。江泽飞教授翻译为：惠及病患，以患为
2018年《The Lancet》报道乳腺癌五年生存率达到70-90%，其中HER2阳性型早期乳腺癌在以曲妥珠单抗靶向治疗为基础的辅助治疗下，治愈率可达74.6%（BCIRG006 10年数据），但仍有25%HER2阳性型乳腺癌会出现复发转移。今年ASCO的主题是Caring every patient， Learning from every patient。江泽飞教授翻译为：惠及病患，以患为师。第一个every代表呵护每一位患者，第二个every代表从每一位患者身上学习个体化诊疗的精髓。这句话用在今年ASCO会议上HER2阳性型早期乳腺癌的诊疗思维的变化上也非常恰当。今年ASCO会议上随着临床证据的更新以及转化医学的相关研究，早期HER2阳性型乳腺癌靶向治疗与化疗似乎出现了两极分化：靶向治疗的升阶与化疗降阶似乎成为主流。令人隐约感觉大有当年luminal型乳腺癌化疗降阶的趋势。
1.靶向升阶1：HER2阳性型乳腺癌新辅助non-PCR患者，是否需要锦上添花？
正是基于KATHERINE研究结果，目前指南对于HER2阳性型乳腺癌新辅助未达pCR的患者，辅助阶段推荐使用TDM-1。KATHERINE给我们的启示是，新辅助治疗可用于识别复发风险增加的患者，这些患者基于对标准新辅助治疗的反应低于最佳反应，辅助阶段可以通过改用T-DM1获益。而CompassHER2研究正是基于此理念，对于新辅助后未达pCR的HER2阳性型乳腺癌，一组使用TDM-1，一组在TDM-1的基础上加用tucatinib（新型TKI药物），来观察联合方案是否提高3年的RFS，大有锦上添花之意。
2.靶向升阶2：HER2阳性型乳腺癌辅助阶段的抗-HER2升阶治疗：谁为帕妥珠单抗指路？
2017年ASCO公布，同期发表在《新英格兰杂志》的APHINITY研究，探究在早期HER2阳性型乳腺癌的辅助治疗中，在化疗联合曲妥珠单抗的基础上加入帕妥珠单抗是否可以带来进一步的获益，3年的随访提示双靶+化疗组较单靶+化疗组无侵袭疾病生存显着延长（p=0.045），术后出现浸润性疾病风险降低了19% （HR 0.81）。亚组分析提示淋巴结阳性亚组及HR阴性亚组的患者有更显着的获益（IDFS风险分别下降23%及24%）。正因为该研究的整体数据显示曲妥珠单抗的基础上进行帕妥珠单抗升阶绝对获益有限，所以辅助阶段的抗-HER2帕妥珠单抗治疗何时升阶？成为当前的热点话题。
2.1传统解剖学预后指标-淋巴结阳性 ：一个顺理成章的指路人
HERA研究随访11年数据告诉我们，曲妥珠单抗辅助治疗1年没有淋巴结转移的HER2阳性型乳腺癌发生DFS事件的患者占19.3%，而有1-3枚淋巴结转移发生DFS事件的患者占24.5%，≥4枚淋巴结转移发生DFS事件的患者高达44.1%。而BCIRG006研究也告诉我们，即使靶向治疗时代，淋巴结转移仍然是不良的预后因素，因此APHINITY研究中对于淋巴结阳性患者使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的妥妥双靶可以降低IDFS也就显得顺理成章。
2.2另一传统解剖学指标-肿瘤大小：与HR-状态比谁更应该得到尊重？
APHINITY亚组分析虽然显示激素受体阴性也是双靶治疗的获益人群，但因为随访时间太短，缺乏统计效能评估上述亚组的获益。所以临床实践中，我们基于传统肿瘤大小讨论淋巴结阴性HER2阳性型乳腺癌的帕妥珠单抗升阶，还是基于生物指标HR-讨论帕妥珠单抗升阶？Eric winner教授发表在2019年《JAMA》上的文章指出，目前基于肿瘤大小与淋巴结状态评估出高风险人群并使用HP双靶治疗是合理的。似乎其更看重的是肿瘤大小，而不是APHYNITY研究的另一重要亚组分析用的指标HR状态。所以，对于淋巴结阴性患者究竟选择哪些人群，譬如基于一定的肿瘤大小基础上，集合HR状态、脉管癌栓、组织学分级等来决策帕妥珠单抗升阶？这一领域仍需专家共识意见以及转化医学的研究帮助我们回答。
2.3转化医学研究指标：指导帕妥珠单抗升阶离我们有多远？
本次ASCO报道了APHINITY临床研究双靶向（HP）治疗人群预后和预测的生物标志物分析。对于发生IDFS事件和未发生IDFS事件的患者采用巢式病例对照（1：3）的方式，讨论生物标志物对使用双靶治疗是否有预测价值。
但非常遗憾，作者分析了诸多生物标记物，更多的是预后指标，而不是帕妥珠单抗升阶治疗的预测指标。
研究结果显示只有免疫标志物TIL表达水平高，提示有从双靶向（HP）治疗中获益并取得更好预后的趋势，而其他的生物标记物均与预后相关，而与帕妥珠单抗的疗效预测无关。例如，提示高复发风险的情况有PIK3CA基因突变、MYC和ZNF703高表达，以及基于PAM50的basal-like亚型。而HER2基因拷贝数＞6提示复发风险较低。同时作者也指出由于IDFS事件发生率低，预测效能有限。
因此，寻找指导帕妥珠单抗升阶治疗的强有力的预测性指标还有很长的路要走。
3.化疗降阶1：HER2阳性型乳腺癌深度解析后，化疗是否还是双靶的最佳伴侣？
HER2阳性型乳腺癌在新辅助领域做了很多尝试，包括是否使用靶向、联合化疗+单靶、化疗+双靶、双靶的选择（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼）等，而NeoSphere 研究考察了新辅助治疗方面帕妥珠单抗的作用，这项 Ⅱ 期4臂研究的结果也已公布。结果显示4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%，高于其它三种方案：多西他赛+曲妥珠单抗 29%；多西他赛+帕妥珠单抗 24%；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。这项研究的结果结合既往帕妥珠单抗在解救领域的CLEOPATRA研究卓越数据，最终使帕妥珠单抗获得了FDA加速审批，使得双靶向药物方案获批用于新辅助治疗。这也给人们一个印象：HER2阳性型乳腺癌新辅助治疗，双靶与细胞毒性化疗药物是很好的伴侣。
对比既往HER2阳性型乳腺癌的新辅助化疗研究，HER2E内在亚型pCR率明显高于非HER2E内在亚型（P＜0.05）。而对于仅使用靶向药物进行治疗，pCR在12%-34%之间，其中使用曲妥珠单抗+拉帕替尼的pCR在12%-31%之间，并且TBCRC023研究告诉我们pCR率与双靶使用时间有关（12周，12%；24周，28%）；使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的pCR在NeoSphere为17%、TBCRC026为34%。
有人对仅使用双靶的TBCRC006、TBCRC023以及PAMELA新辅助化疗研究进行了联合分析，一共纳入了265名患者，其中T1-2占76%，临床淋巴结阴性占60%，激素受体阳性占55%，按照HER2E内在亚型和ERBB2表达水平分为四个亚组，结果显示pCR率最高的亚组为ERBB2高表达同时HER2E内在亚型，达45.3%。在TBCRC006研究中，根据HER2 FISH和PI3K通路判断治疗反应，结合显示对于HER2 FISH≥4和PI3K WT亚组，pCR率最高，达44%。
上述研究提示我们，根据某些预测指标，例如内在亚型进行判断，HER2E亚型新辅助治疗中无需使用细胞毒药物，仅需加强靶向治疗即可起到与既往化疗联合靶向同样的效果，同时也避免了化疗的毒副反应。
还有哪些工具可以帮助双靶时代新辅助化疗的降阶？2019年2月美国肿瘤学会在线发表了TBCRC026研究的结果，结果显示使用PET-CT，SULmax的15天早期变化，能预测雌激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌对4周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的疗效。这也提示我们可以根据影像学指标来实现新辅助治疗的化疗降阶梯。
4.化疗降阶2：“较低危”HER2+乳腺癌辅助化疗，联合化疗设计还是标准？
联合化疗一直是乳腺癌辅助化疗的主流设计。而“较低危”HER2阳性型乳腺癌的辅助化疗，这一规则已经被打破。
APT研究是大家耳熟能详的一个单臂研究，主要针对T<3cmN0的早期乳腺癌，其中91.1%为肿物≤2cm的患者，采用单药紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗12周，然后单独使用曲妥珠单抗满1年，结果发现3年DFS为98.5%、5年DFS为96.3%、7年DFS为93.3%。 提示对于HER2阳性型低风险患者，紫杉加曲妥珠单抗的治疗方案已经足够，无需额外设计联合化疗方案。
陈前军教授、主任医师、医学博士、博士生导师，广东省中医院乳腺科大主任，中华中医药学会乳腺病分会主任委员，广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员，广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员，广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员，广东省医学会乳腺病分会常委，世界中医联合会外科分会常务理事，广东省乳腺健康科普专家，广东省第一批杰出青年医学人才，广州中医药大学“千百十人才计划” 。
许锐教授、副主任医师、医学博士，广东省中医院大学城乳腺科主任，广东省医学会乳腺病学分会青年委员会副主任委员，广东省保健学会乳腺保健分会副主任委员，世中联乳腺病专业委员会理事兼副秘书长，广东省医师协会乳腺专科医师协会常务委员，广州市医师协会乳腺保健学分会常务委员，中华中医药学会科普骨干，2018年度岭南名医，第四届羊城好医生。
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#降阶治疗#
41
#HER2阳性#
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很好的资料。
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提示对于HER2阳性型低风险患者，紫杉加曲妥珠单抗的治疗方案已经足够，无需额外设计联合化疗方案。
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HER2阳性型乳腺癌新辅助治疗，双靶与细胞毒性化疗药物是很好的伴侣。
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高复发风险的情况有PIK3CA基因突变、MYC和ZNF703高表达，以及基于PAM50的basal-like亚型。而HER2基因拷贝数＞6提示复发风险较低。
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HERA研究随访11年数据告诉我们，曲妥珠单抗辅助治疗1年没有淋巴结转移的HER2阳性型乳腺癌发生DFS事件的患者占19.3%，而有1-3枚淋巴结转移发生DFS事件的患者占24.5%，≥4枚淋巴结转移发生DFS事件的患者高达44.1%。
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APHINITY研究，探究在早期HER2阳性型乳腺癌的辅助治疗中，在化疗联合曲妥珠单抗的基础上加入帕妥珠单抗是否可以带来进一步的获益，3年的随访提示双靶+化疗组较单靶+化疗组无侵袭疾病生存显着延长（p=0.045），术后出现浸润性疾病风险降低了19%（HR0.81）。
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基于KATHERINE研究结果，目前指南对于HER2阳性型乳腺癌新辅助未达pCR的患者，辅助阶段推荐使用TDM-1。
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乳腺癌五年生存率达到70-90%，其中HER2阳性型早期乳腺癌在以曲妥珠单抗靶向治疗为基础的辅助治疗下，治愈率可达74.6%（BCIRG00610年数据），但仍有25%HER2阳性型乳腺癌会出现复发转移
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