Neurology：以眩晕、上睑下垂和红眼为主诉的抗MA2中脑脑炎的个案报道1例

近日，一篇发表在Neutology上的case report报道了一位48岁的乳腺癌女性患者的急性前庭综合征，患者最终被证实患有抗MA2相关性脑炎。尽管最初的诊断是其他部位的前庭神经炎，但随着症状进展，患者双侧上睑下垂和边缘注射、垂直扫视减慢，做出了中脑损伤的最终诊断。静脉注射甲基强的松龙和口服他克莫司后，患者的症状和眼球运动体征明显改善。这一案例再次强调了，即使是对于具有单侧外周前庭病变的临床特征的患者，仔细的眼球运动评估对于发现中心性病变十分重要。

女性患者，48岁，以“自发性眩晕、恶心2周”入院。无论姿势如何变化，患者诉持续视物旋转。发病前1周出现了疼痛的红眼，无头痛、耳鸣、耳胀或听力损失。患者既往在其他地方被诊断为前庭神经炎，接受相关治疗后，头晕和失衡情况仍持续恶化。

既往史：2年前被诊断为右乳浸润性小叶癌，接受了改良根治术，随后辅以化疗和三苯氧胺。此后未接受任何免疫抑制治疗。

查体：双眼角膜缘周围损害和上睑下垂(图1)，以及自发性眼球震颤向右跳动。导航器和版本都满了，但垂直方向的扫视似乎很慢。会聚反射也受到了损害。床边头部脉冲试验(HITS)左侧水平管(HC)呈阳性。患者在没有支撑的情况下立即倒下，但仍能自己坐着(躯干共济失调分级3)。裂隙灯检查显示右眼有葡萄膜炎和前房细胞。神经学检查在其他方面是正常的。

需要考虑的问题：1.哪些发现不支持前庭神经炎的诊断？2.哪些高级前庭功能测试可以帮助确定中枢性与外周性受累？

前庭神经炎的特征是急性自发性眩晕，恶心/呕吐，以及由于单侧前庭去传入而导致的平衡障碍。

患者表现为自发的水平扭转眼球震颤，HITS试验阳性，自发性神经管麻痹，并有向病变侧倾斜摔倒的倾向。对侧自发性眼球震颤和HITS试验阳性最初似乎支持前庭神经炎的诊断。然而，严重的躯干共济失调和两周内症状迅速恶化是前庭神经炎的非典型症状。此外，上睑下垂、垂直扫视减慢和疼痛的红眼引起了与全身炎症相关的中脑损伤的怀疑。

考虑到这些因素，医师对患者进行了彻底的前庭评估。摄像显示自发性眼球震颤向右和顺时针方向跳动，没有视觉固定(图2A)。水平眼跳呈高度性，垂直眼跳较慢(图2B，视频1)。视频显示双侧前庭-眼反射(VOR)增加减少，双侧前庭-眼反射(VOR)增加，左侧HC增加(图2C)。双侧冷热试验显示左耳有76%的神经管麻痹(最大慢相速度之和=17/s)。在头部向两侧倾斜和视动刺激时，扭转快相被取消(视频2)。纯音测听正常。

需要考虑的问题：1.实验室检测如何改变你的鉴别诊断？2.根据这些发现，病变的定位是什么？3.导致这些发现的可能原因是什么？4.你下一步会做什么检查？

双侧垂直神经管的HITS试验异常使得诊断前庭神经炎的可能性最小。相反，扭转VOR受损和扭转快时相减弱与垂直扫视减慢和会聚受损相结合，表明中脑吻部病变主要累及内侧纵束吻侧间质核(RiMLF)和Cajal间质核(Inc)。无凝视麻痹的双侧上睑下垂提示动眼神经核内或核下的不完全损伤。对侧自发性眼球震颤和阳性HITS提示，从初级前庭传入到眼运动核团的直接VOR回路不对称受累。

产生垂直和扭转眼跳的兴奋性爆发神经元存在于RiMLF内，riMLF投射到双侧提升肌的眼运动神经元，但同侧投射到降压肌的眼运动神经元。RiMLF位于红核吻极的背内侧，中脑导水管周围灰质的外侧，INC的吻端(图1)。实验性切断双侧riMLF可导致垂直扫视减慢，并在扭转VOR或视动力刺激时取消扭转快相。位于rMLF下方的INC在保持偏心的垂直注视以及垂直和扭转视觉中起着关键作用。它通过后连合处。失活的双侧INC导致垂直和扭转VOR的增益降低以及垂直凝视诱发或乐观的眼球震颤。鉴于垂直和扭转眼跳的主要损害，以及垂直和扭转VOR的损害，患者的RMLF和INC可能已经受损。双侧上睑下垂也表明中央尾核部分受累。

几种累及头端中脑的疾病表现出垂直的核上眼球运动异常。在这一患者中观察到的亚急性发作提出了累及头端中脑的炎症性、感染性或脱髓鞘疾病的怀疑，如抗MA2相关性脑炎、病毒性菱形脑炎、克雅氏病或惠普尔病。它也可能是由神经退行性疾病引起的，如进行性核上性眼肌麻痹、Niemann-Pick C型、中脑梗塞，甚至松果体肿瘤压迫了头侧中脑顶盖。上述信息需要脑MRI和脑脊液(CSF)分析。脑部核磁共振成像和血管造影术均正常，眼眶脂肪抑制图像上没有明显的发现。脑脊液分析显示细胞增多率为114/mm~3(75%)，蛋白质含量为69 mg/dL。脑脊液细胞学和性病研究实验室检测均为阴性。血清抗MA2抗体阳性，其他副肿瘤抗体阴性。血清的自身免疫和病毒标志物也是阴性的。乳房超声、乳房X光摄影和胸部、腹部和骨盆的CT检查结果都是正常的。18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)未发现任何转移或肿瘤复发的证据。患者每天静脉注射甲基强的松龙1g，连续5天，然后每天静脉注射他克莫司1g，疗程1个月。患者报告头晕有所改善，能够在无支撑的情况下行走。右击性眼球震颤和HITS试验明显改善，1月后患者的上睑下垂和葡萄膜炎消失。

参考意见：1.诊断和预后如何？

抗MA2相关性脑炎患者表现为垂直跳动减慢，垂直半规管HITS试验异常，扭转VOR受损，扭转快时相消失，伴前葡萄膜炎。

MA1和MA2是在睾丸和脑中表达的细胞内蛋白，特别是在边缘和脑干区域。因此，抗MA2相关性脑炎患者可能会出现记忆障碍、睡眠障碍和眼球运动异常。这些症状大多与睾丸肿瘤有关，但有时也与肺癌、乳腺癌或卵巢癌有关。与其他副肿瘤综合征快速发展超过6-8周不同，抗MA2相关性脑炎进展缓慢，从而使诊断复杂化。尽管考虑到该患者的经济状况而选择他克莫司治疗，美罗华、霉酚酸酯和环磷酰胺更广泛地用于副肿瘤综合征的免疫调节。总体而言，抗MA2相关性副肿瘤综合征的治疗具有挑战性，因为近一半的患者可以观察到神经恶化。但对于年龄在45岁以下的患者，那些边缘、脑干和小脑神经系统受累有限的患者，或者那些肿瘤反应良好的患者，预期会有良好的结果。此外，由于抗MA2相关性脑炎经常伴随眼球运动异常，眼球运动功能分析可以帮助早期发现，导致良好的结果。同样，这一患者中，垂直凝视麻痹是最突出的。抗MA2相关性脑炎伴其他眼球运动异常，如上睑下垂、垂直性眼肌麻痹、眼阵挛、眼球震颤或眼球震颤以及斜视。

急性单侧外周前庭病变最初可能是基于水平眼球震颤和异常HITS试验而被推测的。然而，红眼可能是炎症的警报，并不局限于我们患者的前庭传入。虽然患者表现出单侧外周前庭病变的神经学症状，但应充分寻找其他眼球运动表现，尤其是那些表现不典型的患者。

眼部炎症和前庭病变的组合也可能会引起人们对Cogan综合征的怀疑，Cogan综合征是一种由于角膜和内耳自身抗体引起的炎症性疾病。然而，在Cogan综合征中，红眼被归因于非梅毒间质性角膜炎。此外，患者无听力损失，这是Cogan综合征的特征。更不用说由中脑功能障碍引起的中央眼球运动体征，这一病例提示我们，对于出现急性/亚急性前庭综合征的患者来说，检测全身炎症的细微迹象非常重要。

这一病人没有表现出乳腺癌复发的证据。事实上，副肿瘤综合征可能随肿瘤复发出现。这可能归因于传统筛查试验的诊断效果有限。由于钼靶摄影可发现的最小乳腺肿瘤尺寸为2.1 mm，而FDG-PET检测小于2 cm的乳腺肿瘤的灵敏度则不到50%，可能错过了复发。考虑到乳腺癌的平均肿瘤体积倍增时间为280天，建议该患者至少4年内每6个月复查一次乳腺MRI和乳房X光检查。

文献来源：Kim KT, Baek SH, Lee SU, Kim JB, Kim JS. Clinical Reasoning: A 48-Year-Old Woman Presenting With Vertigo, Ptosis and Red Eyes [published online ahead of print, 2022 Feb 28]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000200141. doi:10.1212/WNL.0000000000200141