Arch. Neurol：阿兹海默症研究获新进展

4月23日，《神经病学文献》(Archives of Neurology)在线发表的一项研究显示，在临床正常的老年人中，与脑脊液高β淀粉样蛋白水平相关的认知功能减退仅在磷酸化Tau蛋白(p-tau)水平也升高的情况下才出现。

在这项研究中，加州大学圣迭戈分校放射科的Rahul S. Desikan博士及其同事采用来自美国和加拿大50个中心的107例健康对照者的数据，对临床前期阿尔茨海默病(AD)的各种脑脊液AD标志物之间的关系进行了分析。

研究者根据脑脊液样本中的p-tau水平或β淀粉样蛋白水平将这107例正常受试者分成4组：高p-tau水平组、低p-tau水平组、高β淀粉样蛋白水平组和低β淀粉样蛋白水平组。研究者对受试者平均随访3年，并采用整体临床痴呆评定量表(CDR)、CDR–Sum of Boxes (CDR-SB)分量表和阿尔茨海默病评价量表-认知(ADAS-cog)分量表定期评价认知状态。

认知功能评价结果显示，高β淀粉样蛋白水平组受试者只有在p-tau水平也升高的情况下才出现认知功能减退。这些数据表明，p-tau和β淀粉样蛋白可能共同反映了临床前期AD的潜在病理生物学。

具体而言，在老年人中，脑脊液β淀粉样蛋白1-42阳性状态与整体CDR[β1=0.03；标准误(SE)=0.01；P=0.04]、CDR-SB(β1=0.09；SE=0.05；P＜0.05)和ADAS-cog(β1=0.59；SE=0.23；P=0.01)的改变显著相关。为了确保研究结果不归因于分类治疗变量，研究者还将脑脊液β-淀粉样蛋白1-42作为连续变量进行分析，结果发现脑脊液低β淀粉样蛋白1-42水平与整体CDR(β-系数=-0.0002；SE=0.0001；P=0.03)、CDR-SB(β-系数=-0.0009；SE=0.0004；P=0.04)和ADAS-cog(β-系数=-0.005；SE=0.002；P=0.02)的改变显著相关。

从临床角度来看，这些结果表明，脑脊液β淀粉样蛋白和脑脊液p-tau这2种生物标志物结合起来可更好地发现进展至AD痴呆风险较高的老年人。研究结果还强调，有必要开发特异性靶向作用于tau蛋白的治疗，靶向作用于tau蛋白磷酸化和聚集等下游事件的治疗方法可能会提供额外的益处。

研究者表示，由于该研究的受试者为高度选择的健康老年人，因此研究结果还有待在纳入普通老年人队列的未来研究中加以验证。

在随刊述评中，华盛顿大学圣路易斯分校神经系统疾病希望中心及查尔斯·F和乔安妮·奈特阿尔茨海默病研究中心的David M. Holtzman博士指出，该研究结果强烈提示，在年龄55~85岁的健康老年人中，通过检测β-淀粉样蛋白和p-tau蛋白可识别约20%具有认知功能减退风险的老年人。另外，或许现在已是时候招募此类受试者进行二级预防研究，探讨针对tau蛋白病、β-淀粉样蛋白沉积和神经炎症的治疗是否对这种临床前期AD有益(Arch. Neurol. 2012 April 23 [doi:10.1001/archneurol.2012.587])。

该研究获美国国立卫生研究院和圣迭戈阿尔茨海默病学会支持。Desikan博士的同事声明与多家公司存在联系。Holtzman博士声明与百时美施贵宝等多家公司存在联系，并且其研究工作获美国国立卫生研究院等多家机构支持。（生物谷Bioon.com）

doi:10.1001/archneurol.2011.3354
PMC:
PMID:

Amyloid-β–Associated Clinical Decline Occurs Only in the Presence of Elevated P-tau

Rahul S. Desikan, MD, PhD; Linda K. McEvoy, PhD; Wesley K. Thompson, PhD; Dominic Holland, PhD; James B. Brewer, MD, PhD; Paul S. Aisen, MD; Reisa A. Sperling, MD; Anders M. Dale, PhD; for the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative

Objective  To elucidate the relationship between the 2 hallmark proteins of Alzheimer disease (AD), amyloid-β (Aβ) and tau, and clinical decline over time among cognitively normal older individuals.

Design  A longitudinal cohort of clinically and cognitively normal older individuals assessed with baseline lumbar puncture and longitudinal clinical assessments.

Setting  Research centers across the United States and Canada.

Patients:  We examined 107 participants with a Clinical Dementia Rating (CDR) of 0 at baseline examination.

Main Outcome Measures  Using linear mixed effects models, we investigated the relationship between cerebrospinal fluid (CSF) phospho-tau 181 (p-tau181p), CSF Aβ1-42, and clinical decline as assessed using longitudinal change in global CDR, CDR–Sum of Boxes, and the Alzheimer Disease Assessment Scale–cognitive subscale.

Results  We found a significant relationship between decreased CSF Aβ1-42 and longitudinal change in global CDR, CDR–Sum of Boxes, and Alzheimer Disease Assessment Scale–cognitive subscale in individuals with elevated CSF p-tau181p. In the absence of CSF p-tau181p, the effect of CSF Aβ1-42 on longitudinal clinical decline was not significantly different from 0.

Conclusions  In cognitively normal older individuals, Aβ-associated clinical decline during a mean of 3 years may occur only in the presence of ongoing downstream neurodegeneration.