盘点：胰岛素抵抗近期重要研究进展汇总

胰岛素抵抗是一种“沉默”的危险因素，与糖尿病和心血管疾病的其他危险因素并存，当它不再沉默而是导致2型糖尿病患者血糖水平升高时，胰岛素抵抗仍然存在。糖尿病前期或糖尿病未发展前胰岛素抵抗本身并不存在任何迹象或症状，仅存在胰岛素抵抗时机体的血糖水平也可以是正常的。而肥胖或超重，存在高血压或糖尿病家族史的人群，胰岛素抵抗则变成了糖尿病和心血管疾病的一个危险因素。这里小M整理了近期关于胰岛素抵抗的重要研究与大家分享。

【1】胰岛素抵抗与非糖尿病的缺血性脑卒中患者预后相关

卒中患者中发生胰岛素抵抗很常见。近日，卒中领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员调查了胰岛素抵抗和非糖尿病患者首次急性缺血性脑卒中结局之间的相关性。研究人员纳入了在ACROSS中国注册研究中的没有糖尿病病史的缺血性脑卒中患者。结果表明，在非糖尿病的急性缺血性脑卒中患者中，胰岛素抵抗与死亡、卒中复发以及较差的预后风险增加相关，但与依赖性无关。          

【2】巨噬细胞的盐皮质激素受体缺失改善脂肪肝和胰岛素抵抗的机制

虽然巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病（T2DM）中的重要性已被证实，但巨噬细胞对肝细胞的影响仍不清楚。已有研究表明盐皮质激素受体（MR）在NAFLD和T2DM中发生发展中扮演着重要的角色。然而，细胞和分子机制在很大程度上是未知的。近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes的一项新的研究报道了髓系MR基因敲除（MRKO）改善肥胖小鼠糖耐量异常、胰岛素抵抗和肝脂肪变性。结果显示，在雌激素存在的情况下，巨噬细胞MRKO可以通过肝细胞生长因子来降低脂质积累和增加肝细胞的胰岛素敏感性。在巨噬细胞中MR直接调节雌激素受体1的基因。敲除肝脏MET可以消除雌性肥胖小鼠中MRKO的有益效应。这些发现确定了一条新的MR/ERα/HGF/MET途径，在肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗的个体中，其可以将代谢信号从巨噬细胞传递给肝脏细胞，并为非酒精性脂肪肝和2型糖尿病提供了潜在的新治疗策略。

【3】胰岛素抵抗可以预测认知能力下降

近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care上发表了一研究文章，研究人员旨在评估胰岛素抵抗，通过稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）来进行评估，是否是认知能力下降的独立预测因子。研究人员在芬兰全国性的、以人群为基础的、2000年开始的健康调查以及随访11年至2011年的健康研究中评估了HOMA-IR、空腹胰岛素、空腹血糖、糖化血红蛋白、hs-CRP作为认知功能的预测因子的作用及其变化情况。结果表明较高的血清空腹胰岛素和胰岛素抵抗能够预测较差的言语流畅性和较快的言语流畅性下降。预防和治疗胰岛素抵抗可能有助于减少老年认知能力下降。

【4】维生素D缺乏通过激发肝细胞中的氧化应激引起胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。发表于Oncotarget的一篇文章中，研究人员发现，维生素D缺乏诱导的胰岛素抵抗与肝细胞氧化应激有关。在L02肝细胞中，通过shRNA抑制1α-羟化酶表达后，维生素D3出现耗竭，同时胰岛素诱导的下游信号（IRS-1、ERK和Akt）通路转导和和葡萄糖转运蛋白4表达也受到了抑制。L02肝细胞中的1α-羟化酶shRNA还导致了活性氧的显著生成，p53-p21激活和DNA损伤。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种已知抗氧化剂，经过N-乙酰半胱氨酸处理后，1α-羟化酶shRNA对L02肝细胞的这种影响几乎可以被完全消除，并且其中值得注意的是，胰岛素诱导的下游信号转导和葡萄糖转运蛋白4表达所受到的影响也被恢复。

【5】SIRT6能阻止肥胖相关的组织炎症和胰岛素抵抗进展

肥胖相关的胰岛素抵抗与巨噬细胞聚集和随后局部组织中细胞因子的释放密切相关。Sirtuin（SIRT）6是沉默信息调节蛋白家族成员之一，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的组蛋白去乙酰化酶及ADP-核糖基转移酶的蛋白酶。近期研究发现，SIRT6在脂代谢、糖代谢过程中具有重要的调控作用。此外，SIRT6具有保护高脂饮食引起的肥胖及胰岛素抵抗的作用。但SIRT6在肥胖条件下的巨噬细胞中的作用还未被明确。新的一项研究中，研究人员建立了SIRT6基因敲除小鼠模型，并研究了对它们高脂饮食喂养16周后的代谢特征。结果表明巨噬细胞中的SIRT6能阻止肥胖相关的组织炎症和胰岛素抵抗的进展。

【6】利拉鲁肽对膳食脂质诱导的胰岛素抵抗的影响

高饱和脂肪酸（SFA）饮食会抑制外周胰岛素的作用。GLP-1受体激动剂抑制餐后血脂和内皮功能障碍，其可能对抗SFA诱导的胰岛素抵抗。近日，代谢内分泌疾病领域权威杂志Diabetes Obesity & Metabolism上发表了一篇研究文章，探究了利拉鲁肽能否抑制餐后血脂升高，从而防止高SFA饮食诱导的胰岛素抵抗。结果显示，利拉鲁肽可以降低SFA饮食期间的血糖、甘油三酯和NEFA浓度，并且SFA饮食增加IST期间的血糖水平。在安慰剂组SFA饮食诱导的血管舒损伤可被利拉鲁肽明显减轻。在骨骼肌中，利拉鲁肽废除了SFA诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白（TxNIP）的表达增加并增加了5'AMP-激活的蛋白激酶。由此可见，利拉鲁肽能够减弱富含SFA饮食诱导的胰岛素抵抗。这种效应可能与改善微血管功能和调节骨骼肌中的TxNIP和AMPK通路相关。