Circ Res 南方科技大学聂晓伟/卞劲松团队揭示o8G位点特异性修饰的tRF-1-AspGTC有望成为肺动脉高压治疗的新靶点

肺动脉高压(PH)危害性大、预后差、死亡率高，被称为“心血管疾病中的癌症”。PH的主要病理特征是不可逆的肺血管重构，阐明PH的发病机制并发掘新的治疗靶点是该领域亟待解决的难点问题。

tRNA或tRNA前体衍生的小RNA (tsRNA)是一类特殊的非编码小RNA，在转录和翻译水平调节基因表达，其在多种疾病中具有重要的生物学功能。有研究表明，RNA中鸟嘌呤(G)可以被ROS氧化产生8-氧鸟嘌呤(o⁸G)，被氧化修饰后，原来的G-C配对变为o⁸G-A配对，从而靶向新的下游基因。然而，tsRNA在PH疾病进展中是否发生o⁸G修饰以及其作用机制尚不清楚。

2024年5月15日，南方科技大学第一附属医院聂晓伟研究员团队与南方科技大学医学院药理学系卞劲松教授团队在心血管领域学术期刊Circulation Research发表题为“o⁸G site-specifically modified tRF-1-AspGTC: a novel therapeutic target and biomarker for pulmonary hypertension”的研究论文，首次发现PH发生过程中tsRNA发生了o⁸G修饰，并阐明了o⁸G位点特异性修饰的tRF-1-AspGTC在肺高压血管重构中的生物学作用和分子机制，提示其有可能成为肺动脉高压新的治疗靶点与血液生物标志物。

研究人员首先发现，PH发生过程中tsRNA发生了o⁸G修饰。随后通过高通量表观转录组芯片发现，在PH患者肺组织中o⁸G修饰的tsRNA显著失调，其中o⁸G修饰的tRF-1-AspGTC上调最为显著，并且在其种子区域的第5位G上存在o⁸G (5o⁸G)修饰。

继之，研究人员发现，抑制5o⁸G tRF-1-AspGTC显著逆转低氧诱导的PASMCs的过度增殖及凋亡抵抗。机制研究表明，5o⁸G tRF-1-AspGTC可以重新靶向WNT5A及CASP3的mRNA。

最后，研究人员在PH病患血清中发现，5o⁸G tRF-1-AspGTC和未修饰的tRF-1-AspGTC的水平均显著升高，但5o⁸G tRF-1-AspGTC水平升高更为显著，并且5o⁸G tRF-1-AspGTC的表达与PH病人的平均肺动脉压(mPAP)和收缩期肺动脉压(sPAP)呈显著正相关。因此，5o⁸G tRF-1-AspGTC有可能作为诊断PH的血液生物标志物。

综上，此项研究首次证明了5o⁸G修饰的tRF-1-AspGTC通过重新靶向WNT5A及CASP3的mRNA导致PASMCs增殖及凋亡抵抗，并且BMPR2-ROS/5o⁸G tRF-1-AspGTC/WNT5A信号环路进行性加重PH的新机制，抑制5o⁸G tRF-1-AspGTC可以阻断这一信号环路，为治疗PH提供了一种新的治疗策略。同时，该研究也为5o⁸G tRF-1-AspGTC作为肺动脉高压诊断新的潜在血液生物标志物提供了理论依据。

该研究论文的通讯单位是南方科技大学医学院药理学系和南方科技大学附属第一医院；第一作者张俊庭以及共同第一作者李怡盈均为附属医院博士后；通讯作者为聂晓伟研究员和卞劲松教授。该研究得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市优秀科技创新人才培养计划项目、深圳市科技计划项目及中国博士后科学基金的支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.124.324421