CIC 2024 | 张澍教授：2023年度心律失常领域十大研究

回溯2023年，全球医学领域犹如一艘满载希望的航船，在探索与突破的浪潮中不断破浪前行，尤其在心律失常这一复杂而关键的医学分支，国内外的科研工作者们携手并进，共同绘制了一幅幅壮阔的科学画卷。这一年里，不仅见证了治疗策略从传统向创新的华丽蜕变，更实现了对心律失常病理机制前所未有的深度洞察，为全球医疗卫生事业的进步铺设了坚实的基石。

2024长安国际心血管病论坛（CIC2024）于5月10日在西安曲江国际会议中心盛大召开。来自国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院的张澍教授以《2023年度心律失常领域十大研究》为题，总结了2023年丰硕的研究成果。本文梳理重点内容，以分享各位同道。

01 阵发性心房颤动应选择脉冲电场消融还是传统消融?

研究背景

肺静脉隔离是导管消融治疗阵发性心房颤动(房颤)的基石，脉冲电场消融可通过微秒级高压电场，特异性损伤心肌细胞从而避免心肌外组织损伤。然而，与传统消融相比，脉冲电场消融的有效性和安全性尚不清楚。

研究设计

ADVENT研究是一项随机、单盲、非劣效性研究，将药物难治性阵发性房颤患者按1:1随机分配:脉冲电场消融组(305例)和传统射频或冷冻球囊消融组(302例)。主要有效性终点：没有出现手术即刻失败、3个月空白期后记录到房速及房、抗心律失常药物使用、心律转复或重复消融的复合终点。主要安全性终点：急、慢性器械或手术相关的严重不良事件。

研究结果

术后1年，204例(73.3%)接受脉冲场消融的患者和194例(71.3%)接受传统消融的患者达到了主要有效性终点(组间差异2.0%,95%C1-5.2~9.2.非劣效性后验概率>0.999)。

术后1年，6例(2.1%)接受脉冲电场消融和4例(1.5%)接受传统消融的患者发生主要安全性终点事件(组间差0.6%，95%CI-1.5~2.8,非劣效性后验概率>0.999)。

研究意义

该研究结果表明在接受导管消融治疗的阵发性房颤患者中，脉冲电场消融的有效性及安全性均不劣于传统的导管消融方式。该研究为脉冲电场消融的临床应用提供了有力的证据支持。

02 终末期心力衰竭合并心房颤动，导管消融优于单纯药物治疗

研究背景

导管消融应用于心力衰竭合并心房颤动患者已被证明可减少心律失常逆转左心室重塑、降低心力衰竭住院率和死亡率，但应用于症状性心房颤动合并终末期心力衰竭患者中的作用尚不明确。

研究设计

CASTIE HTx研究将房颤合并终末期心衰且经转诊接受心脏移植或左心室辅助装置评估的患者，随机分为：导管消融组(97例)：术后停用抗心律失常药物直至心律失常复发和药物治疗组(97例)：仅接受指南指导的药物治疗。主要终点：由全因死亡、植入左心室辅助装置或紧急心脏移植组成的复合终点。

研究结果

中位随访时间18.0个月，导管消融组主要终点事件发生率显著低于药物治疗组，8例(8%) vs 29例(30%) (HR=0.24,95%CI 0.11~0.52、P<0.001)

终点事件：全因死亡率(6% vs 20%,HR=0.29,95%CI 0.12~0.72)、左心室辅助装置植入率(1% vs 10%,HR=0.09,95%CI 0.01~0.70)以及心脏移植率(1% vs 6%,HR=0.15,95%CI 0.02~1.25)，导管消融组均低于药物治疗组。

研究意义

该研究验证了房颤合并终末期心衰患者行导管消融的可行性及有效性；

与单纯接受药物治疗相比，导管消融可降低患者的全因死亡、左心室辅助装置植入或紧急心脏移植的复合终点风险；

导管消融治疗房颤适应证或将进一步扩展。

03冷冻消融或药物治疗后心房颤动的进展

研究背景

房颤是一种慢性进行性疾病，若将导管消融作为初始的节律控制手段，是否可以改变疾病的进程，防止阵发性房颤进展为持续性房颤?

研究设计

EARLY-AF研究共纳入303例未经治疗的阵发性房患者，随机分为：冷冻消融组(154例)和药物治疗组(149例)，所有患者在入组时均安装了植入式心电记录仪，通过每日记录和每6个月一次的面对面访视进行评估。

评估内容主要包括：持续性房颤的发作(持续≥7天，或持续48小时至7天需通过心脏复律才能终止)、房性心律失常的复发(包括房颤、扑动或持续≥30秒的心动过速)、房颤负荷(房颤占监测时间的比例)。

研究结果

在36个月的随访中，与药物治疗组相比：

. 消融组持续性房颤的发生更少[3例(1.9%) vs 11例(7.4%),HR=0.25,95%CI 0.09-0.70]

. 房性快速性心律失常的复发更少[87例(56.5%) vs 115例(77.2%),HR=0.51,95%CI 0.38-0.67]

. 房颤负荷更低[0.00%(四分位数范围0.00~0.12) vs 0.24%(四分位数范围0.01~0.94)]

. 住院率更低(5.2% vs 16.8%,RR-0.31,95%CI 0.14-0.66)

. 严重不良事件的发生例数也更少(4.5% vs 10.1%)

研究意义

相较于药物治疗，该研究更支持将冷冻消融作为阵发性房颤的初始节律治疗方法；

冷冻消融在降低持续性房颤的发生率及房性心律失常的复发方面均优于药物治疗。

04 Brugada综合征患者行基质改良导管消融的长期预后

研究背景

Brugada综合征(BrS)合并反复性心室颤动(ventricular fbrillation,VF)的治疗手段有限。虽然导管消融的应用越来越广泛，但在该人群中应用仍缺乏大型临床研究。

研究设计

BRAVO研究是一项国际多中心研究，在亚洲、欧洲和北美同时纳入BrS患者，通过导线消融治疗心律失常，并对患者进行长期随访。该研究共纳入159例BrS患者(中位年龄42岁;156名男性)，43例(27%)心电图合并早复极改变。除5例患者外，其余患者因心脏停(125例)或晕(34例)植入心脏转复除颤仪(ICD)。140例(88%)患者在消融前因自发性室速经历了多次ICD放电。除8例行开胸消融外，所有患者均行经皮心外膜基质改良消融。

研究结果

. 所有患者均在右心室流出道心外膜表面标测到VF/BrS基质，其中45例(29%)于右室下壁心外膜标测到致心律失常基质，3例(2%)于左室后壁心外膜标测到致心律失常基质。

. 单次消融手术后，159例患者中有128例(81%)无VF复发；

. 平均随访48±29个月，重复消融后(平均1.2±0.5次,中位=1次)无VF复发患者增加至153例(96%)；

. 平均每月VF的发生次数和电除颤次数由消融前的1.1±2.1次/月降低至末次消融后的0.003±0.14次/月(P<0.0001)，95%患者自末次消融后5年以上无VF发作。围手术期共4例(2.5%)发生心包积液。

研究意义

该研究表明导管消融治疗对于预防高危BrS的VF复发安全有效。对于特定的BrS患者，消融治疗是否可以作为ICD的替代治疗方案还需前瞻性研究进一步研究

05 双腔无导线起搏器具有良好的安全性和起搏性能

研究背景

心室单腔无导线起搏器不具有心房起搏或房室同步性治疗。双腔无导线起搏器由分别植入右心房和右心室的两个装置组成，具有更广泛的应用前景。

研究设计

该研究为前瞻性、多中心、单臂临床试验。主要安全性终点：90天无并发症(即与器械或手术相关的严重不良事件)；主要性能终点：术后3个月心房的起搏阂值和感知功能良好；次要性能终点：术后3个月患者坐位时房室同步率至少达到70%

该研究共纳入300例符合双腔起搏治疗的患者：

. 190例(63.3%)患者有窦房结功能障碍

. 100例(33.3%)患者有房室传导阻滞

研究结果

. 共295例(98.3%)患者手术成功。

. 主要安全性终点：90天内共29例(9.7%)患者发生35次器械或手术相关的严重不良事件，271例(90.3%,95%CI 87.0~93.7)患者达到，超过了78%的目标值(P<0.001)。

. 主要安全终点：90.2%的患者(95%CI 86.8~93.6)达到主要性能终点，超过了82.5%的目标值(P<0.001)。

. 次要性能终点：97.3%的患者(95%CI 95.4~99.3)达到次要性能终点要求的至少70%的房室同步性，也超过了83%的目标值(P<0.001)。

研究意义

该研究表明双腔无导线起搏器系统在植入后3个月达到了主要安全性终点，可提供心房起搏和可靠的房室同步性。同时标志着无导线起搏器跨入双腔新时代。

06与双心室起搏相比，左束支区域起搏的死亡或心衰住院及心律失常风险更低

研究背景

左束支区域起搏(left bundle branch area pacing,LBBAP)凭借其独特的优势，在心脏再同步治疗中表现出替代传统双心室起搏(biventricular pacing,BVP)的潜能，但尚缺乏关于其远期预后的循证医学证据。

研究设计

该研究为回顾性、多中心、观察性病例对照研究，共纳入1778名符合心脏再同步治疗适应证的患者，BVP组981例，LBBAP组797例。

主要终点：死亡或心衰住院组成的复合终点。

次要终点：死亡、心衰住院和超声心动图变化。

研究结果

. 平均随访33±16个月，LBBAP组起搏QRS时限明显窄于基线(128±19ms vs 161±28ms,P<0.001)以及BVP组(144±23ms,P<0.001)。

. LBBAP组的LVEF从27%±6%提高到41%±13%(P<0.001)BVP组从27%±7%提高到37%±12%(P<0.001)。LBBAP组的提升更明显(13%±12%对10%±12%，P<0.001)。

多因素回归分析显示，与BVP组相比，LBBAP组的主要终点发生率明显降低(20.8% vs 28%，HR=1.495,95%C 1.213-1.842,P<0.001)。

Circulation发表了上述研究的事后分析结果，研究人群:在上述1778例患者中，根据倾向评分匹配分析匹配了1414例患者(匹配至BVP组707例，LBBAP组707例)。研究终点：持续性VT、VF和新发房颤的发生率。

在无房颤病史的患者中，LBBAP组新发>30s房颤发生率显著低于BVP组(2.8% vs 6.6%，HR=0.34,95%CI 0.16~0.73,P=0.008)持续时间>24小时的房颤发生率也显著更低(0.7% vs 2.9%,P=0.015)。

研究意义

上述两项研究结果初步揭示了LBBAP相对于BVP为接受心脏再同步治疗患者所带来的颤外获益，期待后续随机对照研究提供更多的证据支持。

07 皮下植入式心脏复律除颤器系统的上市后研究再次证实其安全有效

研究背景

全皮下植入式心律转复除颤器(subcutaneous ICD,S-CD)，可避免经静脉导线植入所致的并发症，是预防心脏性猝死领域革命性突破的新技术既往在特定人群及有限随访中已初步验证了S-ICD的有效性和安全性。

研究设计

PAS研究是一个多中心、真实世界研究，其基于美国86个注册中心，研究共纳入1643例患者，中位随访时间为4.2年。有效性终点是首次和末次电击治疗的有效率；安全性终点是与S-ICD系统或植入手术直接相关的并发症；

研究结果

纳入人群总体电击有效率为98.4%，首次电击有效率为92.2%。

随着随访时间的延长，电击对散发和持续发作的室性心律失常的有效性没有显著差异(P=-0.68)。

安全性方面，93.4%的患者未发生与S-ICD植入直接相关的并发症，99.3%的患者未发生电极相关的并发症。随访中仅1.6%的患者因起搏需求更换为植入经静脉ICD。

植入S-ICD后5年全因死亡率为21.7%，其中5例患者发生死亡的原因与手术的植入过程相关，但无患者因S-ICD系统原因死亡。

研究意义

在针对S-ICD迄今为止最大的真实世界研究中，S-ICD的有效性和安全性再次得到证实。

08 依曲帕米鼻腔给药治疗房室结依赖性室上性心动过速优于安慰剂

研究背景

近半个世纪以来，抗心律失常药物的研发整体进展缓慢，鲜有新药上市。依曲帕米是一种速效、鼻内给药的钙通道阻滞剂，有望用于终止阵发性室上性心动过速。

研究设计

RAPID研究是一项国际多中心、随机、安慰剂对照、事件驱动性试验，试验纳入≥18岁、PSVT发作持续≥>20分钟的患者，并按1:1的比例随机分配接受Etripamil和安慰剂治疗。主要终点：30分钟内PSVT转复为实性心律的患者比例；次要终点：医疗干预和急诊就诊的患者比例。

研究结果

. 研究共纳入706名患者，其中692名(98%)患者可耐受试验药物剂量，并被交互式响应系统随机分配(1:1)为依曲帕米组和安慰剂组。

. 患者发生阵发性室上性心动过速症状后，自行首次鼻内给药70mg依曲帕米/安慰剂，若症状持续>10min则再次给药。

. 连续记录的心电图数据采用盲法进行判定。

. 共184名(依曲帕米组99人，安慰剂组85人)患者因房室结依赖性阵发性室上性心动过速而自行给予研究药物。

. Kaplan-Meier生存曲线显示30min内依地帕米组转复率显著高于安慰剂组[64%(63/99) vs 31%(26/85)，HR=2.62,95% CI 1.66~4.15.P<0.0001]。

. 依曲帕米组转复中位时间为17.2min(95%CI 13.4~26.5)，而安慰剂组为53.5min(95%CI 38.7~87.3)

. 依曲帕米组和安慰剂组分别有68名(50%)和12名(11%)患者发生了治疗相关的不良事件，所有事件均为轻度、中度、暂时性、无需干预即可自行恢复的。

. 依曲帕米组主要治疗相关不良事件(>5%)包括：鼻部不适(23%)、鼻塞(13%)、鼻出血(9%)。尚无依曲帕米相关的严重不良事件或死亡发生。

研究意义

该研究结果提示，使用症状驱动的鼻内依曲帕米给药耐受性、安全性良好，且在房室结依赖性阵发性室上性心动过速快速转复方面显著优于安慰剂。

09心房颤动合并急性缺血性卒中的抗凝时机选择，早期启动直接口服抗凝剂更优

研究背景

对于房颤合并急性缺血性卒中的患者，早期启动直接口服抗凝剂可能增加颅内出血风险，而延迟启动则可能增加卒中复发的风险。因此，急性缺血性卒中后抗凝剂启动的时机尚存争议。

研究设计

ELAN研究纳入房颤合并急性缺血性卒中的患者，并基于随机分组前影像显示的梗死面积分为小、中、大卒中，按1:1被随机分配：

. 早期抗凝治疗组(48小时内对小、中面积卒中启动抗凝，6-7天对大面积卒中启动抗凝)

. 延迟抗凝治疗组(3-4天对小面积启动，6-7天对中面积启动，12-14天大面积启动)

主要复合终点包括随机后30天内发生复发性缺血卒中、系统性栓塞、颅外大出血、症状性颅内出血或血管性死亡。

次要终点：90天内发生上述结局。

研究结果

2013名受试者(37%小卒中，40%中卒中，23%大卒中)，1006人被分配到早期治疗组，1007人被分配到延迟治疗组。

早期治疗组和延迟治疗组分别有29名(2.9%)和41名(4.1%)患者发生了主要终点事件 (风险差异—1.18%,95%CI—2.84~0.47)。

30天内，早期治疗组和延迟治疗组分别有14名(1.4%)和25名(2.5%)患者发生了复发性缺血性卒中(OR 0.57.95%CI 0.29~1.07)。

研究意义

该研究结果提示，对于房颤合并急性缺血性卒中的患者，早期启动直接口服抗凝剂优于延迟启动策略，且出血风险相似。

10 巨噬细胞有望成为心房颤动免疫治疗的新靶点

研究背景

炎症可能通过诱导电重构和结构重构促进房颤发生发展，但是其潜在的分子机制尚不清楚。

研究结果

单细胞转录组分析发现房颤患者左心房组织中骨桥蛋白+(SPP1+)的巨细胞明显扩增。

动物实验中，巨噬细胞通过趋化因子受体2(CCR2)依赖的方式被招募到心房，当敲除巨噬细胞的Ccr2时，巨噬细胞的招募和对房颤的敏感性显著降低。

敲除骨髓源性细胞中Spp1可降低房颤诱导性和房颤负荷。

SPP1是一种基质细胞蛋白，通过向其他心房细胞发出信号，与各种细胞表面受体的相互作用进而增强炎症和纤维化。

该研究阐释了巨噬细胞在房颤发生中的作用机制，即巨噬细胞被招募到心房以响应炎症和纤维化信号。随后，巨噬细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，进一步促进炎症和纤维化，这种正反馈回路导致巨噬细胞数量的增加和房颤的发生。

研究意义

该研究结果为房颤患者的免疫治疗定位了潜在的细胞(巨噬细胞)以及靶点(CCR2和SPP1)，可能为房颤治疗提供一种新的策略。

小结

精彩2023年，轻舟已过，青山依旧，路遥而不坠其志，行远而不改初衷，抗心律失常药物及起搏疗法有了新的突破，房颤、室性心律失常的药物和器械治疗均取得了重大进展。