β受体阻滞剂有待深入研究
2012-06-21 王丽 中国医学论坛报
作者：王云珍 韩如泉（首都医科大学附属北京天坛医院） β受体阻滞剂是临床医师最熟悉的药物之一，是治疗高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和进行冠心病二级预防的一线药物。 理论上可获益 文献报告，非心脏手
作者：王云珍 韩如泉（首都医科大学附属北京天坛医院）
β受体阻滞剂是临床医师最熟悉的药物之一，是治疗高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和进行冠心病二级预防的一线药物。
理论上可获益
文献报告，非心脏手术围手术期发生心脏不良事件发生率增加，是造成患者致死致残的主要原因，占围手术期死亡率的10%~40%，同时增加了住院时间和术后30天死亡率（11%），也增加了术后6个月心源性死亡和非致死性心肌梗死的风险。目前仍没有理想的治疗方案可最大程度降低围手术期心血管不良事件的发生。
围手术期心肌梗死的病因是多因素的，多数是由于应激下冠状动脉狭窄导致的长时间缺血,而β受体阻滞剂通过减慢心率、降低收缩力和改善舒张期冠脉充盈来降低心肌氧耗，从而改善心肌氧的供需平衡。另外，应激反应会加剧血流动力学变化，加速斑块破裂或斑块不稳定，而β受体阻滞剂则可通过降低剪切力能提高冠状动脉斑块的稳定性。
实践中有争议
曼加诺（Mangano）等开展了第一项随机对照试验。200例冠心病或处于冠心病危险的非心脏手术患者被纳入，麻醉诱导前开始使用阿替洛尔，最长使用7天，根据心率调整剂量。2年随访发现阿替洛尔治疗组患者较安慰剂组患者出院后病死率显著降低（2 年10% 对 21%），术后心脏不良事件发生率也降低。但此项试验存在多项局限性，已经接受β受体阻滞剂治疗的患者未被排除，若被随机分入安慰剂组则要突然中止治疗，而β受体阻滞剂突然中止会增加心率，增加心肌氧耗，更易于发生心肌缺血，并且撤药后血小板活性增加。另外，该试验随访对象仅为医院存活下来出院的患者，若包括院内死亡患者，实际上2年的死亡率两组间无显著差异（P=0.1）。华莱士（Wallace）等对以上试验数据进行亚组分析，得出术后缺血显著降低（34%对17%），但两组间围手术期心脏事件发生无差异。
波尔德曼（Poldermans）等第一项DECREASE研究纳入112例行大血管手术的高危患者，术前随机分配到比索洛尔组和安慰剂组, 比索洛尔至少在术前1周(平均37 天)开始使用, 如果心率＞80次/分，静脉给予美托洛尔。在中期分析时研究者发现， 术后30天比索洛尔组和安慰剂组的围手术期心源性死亡和心肌梗死发生率分别为3.4%和34%，因此提前中止研究。这一研究肯定了在高危人群中使用β受体阻滞剂的价值。结果显示心脏不良事件发生率降低了90%，远大于预期，但因试验不是双盲设计，结果受到质疑。
早期荟萃分析评价了围手术期β受体阻滞剂的应用风险，林德瑙尔（Lindenauer）等利用修正心脏危险指数（RCRI）对患者进行评分。认为RCRI在0或1分的低危人群中使用β受体阻滞剂没有益处，甚至可能有害。但是，当RCRI≥2分，β受体阻滞剂可降低死亡风险。
POBBLE是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，纳入对象为无冠心病行肾下血管手术的患者，入院前已接受β受体阻滞剂治疗的患者被排除。口服美托洛尔或安慰剂，术前开始持续到术后7天。30天心血管事件发生率无统计学差异（34%对32%），美托洛尔组住院时间短于安慰剂组（P＜0.02）。但美托洛尔组患者较多需要正性肌力支持。试验给药依据患者体重代替了根据心率调节剂量，因此心血管事件发生率高不具有代表性。
MaVS研究纳入496例ASA分级≤ 3级、准备行腹主动脉手术和腹股沟以下或腋-股动脉血运重建术的患者, 随机、双盲分配至美托洛尔组和安慰剂组。结果发现心血管事件发生率在美托洛尔组和安慰剂组分别为10. 2% 和12% ( P = 0. 57), 并且美托洛尔组术中发生需要治疗的低血压和心动过缓的概率明显更高。另一项同MaVS相似的DIPOM研究使用的也是美托洛尔, 得出了相似的结论。MaVS、DIPOM 和POBBLE 研究结果表明, 在术前没有明确心肌缺血的患者中应该谨慎使用β受体阻滞剂。
POISE研究是目前围手术期受体阻滞剂应用方面最大的随机对照、多中心试验。它纳入8351例冠心病或有冠心病风险的患者。使用琥珀酸美托洛尔缓释片，结果表明，美托洛尔组和安慰剂组的主要终点(心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性心脏骤停) 分别为 5. 8% 和 6. 9% 。心肌梗死发生分别为4. 2% 和5. 7% 。β受体阻滞剂治疗显示出心脏保护效应。然而，美托洛尔组死亡和卒中发生率却比安慰剂组高，分别为3. 1%对 2. 3%和1. 0% 对0. 5%。
基于研究结果的不同，班加洛（Bangalore）等系统分析了33项随机对照试验，发现β受体阻滞剂应用与全因死亡率、心血管死亡率或心力衰竭的发生率降低无关联。围手术期β受体阻滞剂降低了35%非致死性心肌梗死和64%心肌缺血，却以增加116%非致死性卒中为代价。
指南间有差异
美国指南
2002年，美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）首次提出心脏病患者非心脏手术围手术期β受体阻滞剂使用临床指南。
Ⅰ类推荐包括既往患有高血压、心绞痛或心律失常，需要β受体阻滞剂控制症状，或术前应激试验表现为冠心病的患者。术前评估已知未治疗高血压、冠心病、或伴有冠心病危险因素，定义为Ⅱa类推荐。
2006年、2009年该临床指南更新，降级了β受体阻滞剂适应证。2009年指南Ⅰ类推荐仅包括已长时间服用β受体阻滞剂的患者围手术期应继续服用。增加Ⅱa类推荐，即心血管病高危患者（已知冠心病、术前应激试验出现心肌缺血表现或有多个临床危险因素）进行中高危手术时，应使用β受体阻滞剂 。
欧洲指南
在ACC/AHA指南削减β受体阻滞剂适应证的同时，欧洲心脏病学会（ESC）2009年指南强烈推荐围手术期应用β受体阻滞剂，观点更为激进。
欧洲指南的第一作者是DECREASE系列试验的主要研究者Poldermans，Poldermans发表了超过500篇论文，DECREASE系列研究奠定了其在围术期心脏风险评估、特别是围术期β受体阻滞剂和他汀使用领域标志性人物地位。他们得出术前一个月进行比索洛尔治疗的患者获益，并且不会增加卒中的风险。
Poldermans因学术不端行为于2011年10月被其供职的医学中心和ESC解职，相关研究结论可靠性成谜。
药物选择与用药时机
在β受体阻滞剂种类的选择上，目前一致认为选择性β1受体阻滞剂。
大量的随机试验病例入选排除了合并有心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病患者，近期更多的试验在入选标准上较为宽松。β受体阻滞剂已成为缺血性和非缺血性心力衰竭患者的标准治疗组成部分。研究显示，心血管患者应用选择性β1受体阻滞剂很少增加支气管张力。
各项研究选用的大多是美托洛尔、阿替洛尔或比索洛尔，但没有临床证据证实何种更优。POISE研究结果提示，美托洛尔控释剂型可能存在导致死亡率及卒中发生率增加的风险。
有关给药时机的选择, ACCF/AHA在指南中建议在择期手术的前几天或前几周开始使用。术后缓慢减量以减少β受体阻滞剂突然停用后带来的反弹作用。应针对不同的患者情况来决定是否延长β受体阻滞剂治疗时间。
低血压、心力衰竭和支气管痉挛是β受体阻滞剂的潜在不良反应，应引起麻醉医师的关注。
另外，贫血可能限制氧输送量而影响β受体阻滞剂的效果。一项回顾性分析发现，当围术期血红蛋白水平下降＞35%时，使用β受体阻滞剂会导致更坏的后果。
总结
综上所述，非心脏手术围术期的心脏病患者围手术期β受体阻滞剂应用仍存在争议，需进一步的研究。心脏病患者非心脏手术前已长时间应用β受体阻滞剂可减少围手术期心血管不良事件。但是，如果术前存在贫血、低血压时，以及短时间内开始使用反而会带来风险。为减少不良事件，需要对未接受治疗患者进行风险分级，并权衡是否可以从预防性治疗中获益。
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