从PURE研究谈β受体阻滞剂对社区冠心病的二级预防
2012-05-04 王丽 中国医学论坛报
胡大一 教授 全世界患有心血管疾病（CVD）的人数超过1亿，每年全世界大约有3500万人发生1次急性冠状动脉事件或脑血管事件，其中约半数事件发生于已知有血管疾病的人群。 大量临床研究证实，有冠心病病史的人群服用二级预防药物，如抗血小板药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂
胡大一 教授
全世界患有心血管疾病（CVD）的人数超过1亿，每年全世界大约有3500万人发生1次急性冠状动脉事件或脑血管事件，其中约半数事件发生于已知有血管疾病的人群。
大量临床研究证实，有冠心病病史的人群服用二级预防药物，如抗血小板药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）以及他汀类药物显著减少心血管事件的发生。这些药物被明确推荐用于已患CVD或高危患者。然而，在社区冠心病或脑卒中患者中使用这些二级预防药物的情况到底如何？《柳叶刀》杂志发表了PURE研究的结果[Lancet.2011-08-26.] ，CVD人群使用二级预防药物的现况堪忧。
PURE研究概述
PURE研究纳入来自17个不同收入水平（高、中高、中低或低水平）国家、628 个城乡社区的15万人。其中，在北京阜外心血管病医院刘力生教授的牵头下，研究纳入我国115个社区，4.6万人。到目前为止，95%的入选患者已完成3年随访，6年随访正在进行。
研究结果显示，二级预防药物使用不足的情况普遍存在，只有较少的心血管疾病患者接受了抗血小板药物（25.3%）、β受体阻滞剂（17.4%）、ACEI或者ARB（19.5%）以及他汀（14.6%）治疗。尤其在中低收入国家（包括中国）和低收入国家中，未使用任何二级预防药物的患者比例分别达到69.3%和80.2%。其中农村地区用药比例低于城市，尤其是在年轻、女性、受教育较少、吸烟、不肥胖或无糖尿病的患者中使用率更低 。
PURE研究显示β受体阻滞剂的使用率低
β受体阻滞剂在高收入国家中的使用率最高（40.0%），在低收入国家中的使用率最低（9.7%），使用率下降的幅度与国家经济水平下降的程度基本一致。和其他二级预防用药有所不同，β受体阻滞剂的使用率在不同经济水平的国家之间、国家内部不同个体之间的变异度都很大，分别为59.8%和41.2%，表明β受体阻滞剂的使用受到较多因素影响。
中国作为中低收入国家，在已诊断冠心病的2407例中国患者中，β受体阻滞剂的使用率仅为6.8%，而欧洲和北美地区患者β受体阻滞剂的使用率达到45.4%，之间的差距巨大。
诚然，经济水平是重要因素，但发达国家患者使用β受体阻滞剂的比例也并不高，是否有其他因素也影响β受体阻滞剂的使用？
β受体阻滞剂使用率低的原因分析
2010年一项有关医生处方β受体阻滞剂的调查共纳入1262例冠心病患者，结果显示：58.3%（714例）患者使用了β受体阻滞剂，而41.7%（548例）未使用。在548例未使用β受体阻滞剂的冠心病患者中，有 2例因禁忌证无法使用。
分析原因发现，很多医生没有遵循冠心病指南处方β受体阻滞剂，一些医生认为患者没有心绞痛症状不必降低心率，还有一些医生担心某些患者对β受体阻滞剂过于敏感，使用后会导致心率过低。由此可见医生的这些主观因素大大影响了β受体阻滞剂的处方率。
2011年《ACCF/AHA 不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者管理指南》指出：不稳定性心绞痛（UA）、NSTEMI患者静脉应用硝酸甘油的同时不能妨碍其他已证实能降低死亡率的干预措施如β受体阻滞剂；2011年《欧洲心脏病学会（ESC）非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊疗指南》则直接推荐β受体阻滞剂用于所有左心室收缩功能低下患者的二级预防。因此，医生有必要遵循上述指南处方β受体阻滞剂。
关于目标心率的问题，长达36年的弗雷明汉（Framingham）研究已表明随着心率增快，无论是冠心病死亡率、心血管病死亡率还是全因死亡率都相应升高。大型临床研究TNT也表明心血管事件发生率随心率增加而增加（P=0.0004）。而一项纳入25项随机对照试验的荟萃分析也证明心率降低幅度与临床获益相关。心率平均每降低10 bpm，全因死亡和再发非致死性心肌梗死的风险降低22%和21%。
因此，降低目标心率有益于降低冠心病死亡率。关于目标心率，TNT研究者采用数学模型对心率和危险比进行计算，得到的最佳值为52.4次/分。这和2011年《ACCF/AHA不稳定性心绞痛和NSTEMI指南》所推荐的目标静息心率为50~60次/分一致。因此，对于冠心病患者，降低目标静息心率很有必要。
2009年《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》指出：若用药后出现有症状的严重心动过缓（心率低于50次/分），应减量或暂停使用，而非停药，否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发风险。
β受体阻滞剂用于冠心病二级预防有明确循证依据
大量研究显示，对已有冠心病患者进行有效二级预防可提高冠心病患者的总体生存率，改善生活质量，减少血运重建需要，降低再次心肌梗死的发生率。β受体阻滞剂是冠心病患者二级预防的重要药物之一，具有明确的循证依据。
奥尔森（Olsson） 等对5项大型双盲随机研究的荟萃分析发现，心肌梗死患者每天接受美托洛尔 200 mg，死亡风险降低42%。弗里曼特尔（Freemantle） 等对82 项随机对照研究（其中31项为长期随访）进行荟萃分析也发现，长期应用β受体阻滞剂，心肌梗死后的再梗死率和死亡率均显著降低：每年每百例患者可减少1.2 例死亡, 减少再梗死 0.9 次。β受体阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外。
戈特利布（Gottlieb） 等对美国心血管合作项目中20多万例心肌梗死患者的回顾性分析发现，β受体阻滞剂的应用与死亡率降低有关，而与其他因素如年龄、种族、伴肺部疾病、糖尿病、血压、左室射血分数、肾功能及冠状动脉血运重建术等无关，这表明β受体阻滞剂降低心肌梗死后的死亡风险不受其他因素影响。
小结
综上所述，虽然指南一再推荐，作为冠心病二级预防用药的β受体阻滞剂的使用率仍普遍较低，特别在中国社区β受体阻滞剂的使用情况更差。目前指南推荐的目标静息心率下限为50次/分，且TNT研究已经初步确立52.4次/分为最佳心率，远低于大部分冠心病患者的基线心率，因此广大医生需要注重目标心率知识的更新。大量临床研究证据已证实β受体阻滞剂可降低冠心病的死亡率且不受其他因素的影响，在排除禁忌证可耐受的患者中，心率管理越好的患者生存获益越多。因此，我们需要在社区大力宣传和普及β受体阻滞剂用于冠心病二级预防的意义，以降低再次心肌梗死的发生率和死亡率，改善冠心病患者的生活质量。
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