创新眼科治疗：基于纳米酶增强治疗效能

纳米酶是一类具有天然酶活性的纳米材料。纳米酶不仅催化机制多样，还具有稳定性高、合成简单、可循环利用、易于表面修饰及功能化等优势。近年来，纳米酶已广泛应用于癌症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性肾损伤和缺血性卒中等，因过量活性氧化物介导的相关疾病治疗。当前，临床药理学研究人员也在发掘纳米酶在眼科治疗中的潜力。由于眼睛特殊的解剖结构和生理屏障，药物递送一直是眼部疾病治疗所面临的重要挑战。而纳米酶所具备的尺寸可调和粒径可控的物化性质，使其恰好能有效克服上述障碍，提高药物的递送效率和治疗效果。此外，纳米酶出色的稳定性和高光散射能力，使其十分适用于眼部疾病的体外监测和诊断。纳米酶的高亲和性也使其易于和软性生物材料复合，提高难溶性药物的生物利用度及缓释功效，也为纳米酶在眼科疾病临床使用提供了新思路和新方法。

加拿大滑铁卢大学刘珏文教授和香港理工大学黄文秀教授概述了近年来纳米酶在不同炎症和氧化应激与损伤相关眼科治疗中的针对应用，以及它们与软性材料在眼科疾病管理中的联合用药。文章从阐明眼科疾病的机制和病理学出发，探讨了不同纳米酶的酶促动力学反应，展望了纳米酶在眼科疾病治疗中所面临的挑战和实际临床应用趋势。这此项研究成果发表在《Advanced Healthcare Materials》上，由黄嘉莹博士（博士后研究员）担任第一作者。该工作受到香港创新科技署—创新香港研发平台资助。

眼部疾病-纳米酶的特殊应用领域

眼睛可分为前段和后段，局部给药通常用于治疗前段疾病，但眼部屏障常使后段疾病难以治疗。尽管注射给药的方式对眼部后房疾病的治疗更有效，但对于后段疾病来说这种侵入性治疗，增加了治疗难度和患者承受能力。虽然前段和后段之间存在治疗上的差异，但两者通常具有相似的病理学特征和致病机制（图1A）。干眼症、老年性黄斑病变和青光眼等眼部疾病通常具有多诱发病因，其中以骤增的氧化应激、炎症反应和线粒体功能失调等因素尤为突出。细胞内活性氧（ROS）的合成对于维持细胞内稳态、中和免疫反应和保证视觉功能至关重要，而线粒体电子传递链是ROS的重要来源。当ROS平衡被破坏时，产生对机体有害的氧自由基，如：超氧根离子、过氧化氢和羟基自由基。纳米酶具有类似过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的作用，能有效消除ROS，并有助于缓解上述病情（图1B）。

图1: 纳米酶在眼部疾病中的潜在应用

金属配位化合物驱动的纳米酶

部分金属有机框架材料（MOFs）有氧化还原酶的活性，但催化效率通常不及天然酶。改进MOFs效率的方法之一是改进其孔道结构，调整金属中心的电子结构和酶活性。近年研究发现以铜离子中心的二维卤素配位的MOFs材料在治疗角膜烧伤中有良好效果。Cu-Cl MOF表现出最佳拟酶活性，不仅降低过氧化氢引起的ROS水平，且物细胞毒性。该研究证明了Cu-Cl MOFs可用于减轻角膜炎症和促进角膜愈合，但仍需进一步研究其全身毒性并与其他治疗方法比较（图2A-F）。

纳米酶作为药物递送载体

前期研究主要使用裸纳米酶通过玻璃体注射方式给药，最近研究尝试将纳米氧化铈作为药物输送载体输送到眼睛中，名为加巴喷丁（Gabapentin）负载的交联硫化明胶修饰纳米氧化铈的配方（G/Ce-XL）。这种配方结合了加巴喷丁和纳米氧化铈，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗血管生成的多重作用。G/Ce-XL通过与硫化明胶交联，产生强大的粘膜附着力，延长保留时间，并控制泪膜明胶酶的释放。体外实验证明，G/Ce-XL具有强大的抗氧化活性，能够清除ROS并抑制炎性因子的产生。在干眼症兔模型中，G/Ce-XL治疗能够增加泪液产量，减少角膜染色，改善泪液破裂时间。此外，G/Ce-XL能够持续释放药物长达48小时，有效地减轻了干眼症的副作用 (图2G-H)。

图2: 金属配位驱动的纳米酶和纳米酶作为药物传递载体。

纳米酶与聚合物材料结合

眼部后段疾病的治疗通常需要侵入性的药物输送方法，以提高治疗效果和药物生物利用度。近年研究人员开发了一种波纹片（Cerawafer），其中印有纳米铈的聚乙烯醇载体，用于管理老年性黄斑病变。这种波纹片被应用在眼部下方，纳米铈以非侵入性方式释放并传递到视网膜。此方案在小鼠模型中体内实验中显示出了抑制视网膜新生血管形成的能力，并且证明了Cerawafer在调节ROS并有效抑制视网膜中血管内皮生长因子的表达。此外，另一种铂纳米酶的应用则以线粒体为靶标的铂脂质体。通过将纳米酶被包裹在脂质体中，可以减轻线粒体氧化应激，并在氧诱导性视网膜病小鼠模型中显表现出正常水平的新生血管形成和血管内皮生长因子表达水平。

图3: 纳米酶与纳米材料整合，用于视网膜疾病

纳米酶与软材料相结合

近期研究发现，纳米酶通过与两种软材料结合，可促进纳米酶在眼部的输送。首先是隐形眼镜（CCLs），CCLs作为眼部药物输送和紫外线阻挡的重要载体，在延长药物释放时间的同时，还克服角膜屏障导致的吸收不良等问题。近期，在纳米酶用于处治疗角膜表面疾病案例中，研究人员通过将其嵌入到羟乙基甲基丙烯酸酯基质材料中，使用UV交联制备多色纳米酶-CCLs，能有效清除眼部ROS并保护眼组织免受损伤，（图4）。第二种眼部疾病应用是基于微针的微创型药物输送方法。。研究人员通过制造含锰纳米酶的微针，制备具有二维多孔结构，且可提供金属离子的附着点的石墨炔纳米片。将此纳米片与锰离子结合，并整合到透明质酸和聚甲基丙烯酸甲酯的眼部微针中，用于治疗角膜炎。这些微针表现出抗菌活性和抗炎特性，可帮助纳米酶药物穿透眼部屏障，并提高生物利用度。实验证明，这些微针能够有效地清除病原体、防止生物被膜形成、减轻炎症，并保持角膜上皮的完整性。这项研究突显了微针技术与纳米酶结合治疗眼部疾病的潜力，为药物精准递送和疗效改善提供理论依据和技术支持。

图4: 纳米酶CCLs用于角膜表面疾病。

结论与展望

纳米酶在治疗眼部疾病方面有着独特的优势和潜力，但目前尚存诸多挑战。其中之一便是安全性问题，尤其是裸材料作为异源性物质可能引发全身性中毒和体内蓄集毒性的风险。此外，纳米酶的靶向性和药物输送机制也需要更好的优化和调控。虽然一些研究已经尝试通过表面修饰、光响应性和脂质双层封装等手段来解决这些问题，但相关的递送通路和药代动力学、毒理学机制仍然需要深入研究。未来的研究方向可能包括开发智能纳米酶、光响应型纳米酶，以及与其他分子结合以发挥协同效应。克服上述挑战，可以更好地发挥纳米酶在治疗眼部及其他疾病中的价值，并改善其临床治疗效果。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202401309