Neurotherapeutics：分子钳防止帕金森氏病

数百万人遭受着帕金森病的折磨，这种病是一种影响运动并随时间推移不断恶化的神经系统疾病。据估计，随着世界人口老龄化，患这种疾病的人数将剧增。然而，尽管有一些缓解帕金森病症状的有效方法，却没有一种可减缓此病的进展。

虽然不知道到底什么引起这种疾病，当前证据却指向了一个特定"罪犯"：一个名为α-突触核蛋白的蛋白。这个蛋白在所有帕金森病患者中普遍存在，被认为是此疾病的一种病因，当它彼此结合成团或聚集时，变得有毒，会杀死大脑神经元。

现在，加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们已经发现一种方法，这种方法能阻止这些团块形成，并防止其毒性，甚至打破现有聚集物。

UCLA神经学教授Jeff Bronstein和UCLA神经学副教授Gal Bitan，连同他们的同事一起，报道了这种名为"分子钳"的新化合物，在一个活体动物模型中，它阻碍了α-突触核蛋白形成聚集物，防止聚集物毒性，它还能更进一步地逆转大脑中已经形成的聚集物。并且这些作用都是在不干扰正常的大脑功能情况下完成的。

这项研究刊登在期刊Neurotherapeutics上。

目前，有30多种不能治疗的疾病由蛋白聚集所引起，这些蛋白聚集物引起大脑或其他器官的毒性，其中包括帕金森氏病、阿尔茨海默症和II型糖尿病。因此，找到一种阻止蛋白聚集的方法显得至关重要。在过去的二十年中，研究人员和制药公司已经尝试开发这种能防止异常蛋白聚集的药物，但到目前为止，他们几乎没有找到任何相关的药物。

尽管这些聚集物就是天然的药物靶标，但是寻找一种特异靶向聚集物的药物是一个复杂过程。例如，在帕金森氏病中，涉及这种疾病的蛋白是α-突触核蛋白，它本身就遍布整个大脑中。

除了知道它可能在协助神经元交流中发挥作用之外，对于它的正常功能还不是很了解。那么，在不破坏α-突触核蛋白正常功能下防止其聚集及毒性的做法当然会伴随着对大脑其他健康区域的抑制。

分子钳

Bronstein与 Bitan一起合作研究开发了一种名为CLR01的特定分子钳。分子钳是一种复杂的分子复合物，它能结合其他蛋白质。形状象字母C，这些复合物缠绕在赖氨酸链周围，其中赖氨酸是组成大部分蛋白质的基本氨基酸。

首先，在培养细胞中，发现CLR01能防止α-突触核蛋白形成聚集物，并阻止其毒性，甚至打破现存的聚集物。

最惊人的是，尽管它有结合许多蛋白质的能力，但它对正常的功能性脑细胞没有毒性或副作用。

这种独一无二的机制称为过程特定化，而不是一般的蛋白特异性抑制，这意味着此复合物只攻击聚集物，不攻击其他的。

接下来，研究人员在活体动物斑马鱼上进行了试验，其中斑马鱼是一种鱼缸中常见的热带淡水鱼。斑马鱼是一种流行的动物模型，因为它很容易进行遗传学操纵，发育迅速，而且是透明的，更容易测量相应的生物学过程。

利用一种帕金森氏症的转基因斑马鱼，加入CLR01，并用荧光蛋白示踪分子钳对聚集物的作用。发现，结果如培养细胞中观察到的一样，CLR01防止α-突触核蛋白聚集，防止神经元死亡，因而阻断了活体动物模型的疾病发展。

防止α-突触核蛋白聚集、阻止毒性并打破现存聚集物，这些都是鼓舞人心的结果，但是直到今天，这些还只能是斑马鱼中阻止帕金森氏症的研究结果。

但是，所有这些CLR01的作用都是在没有任何毒性作用下观察到的。总的来说，作为一个减缓或阻止帕金森氏症和相关疾病进展的新药，CLR01拥有很大的前景。它带着我们一步步地接近一种治疗方法。

研究人员已经在帕金森氏症的小鼠模型上研究了CLR01，并希望通往人体临床试验。

这项研究的其他作者包括Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo 和 Mark Stahl，他们全都来自UCLA，以及德国杜伊斯堡大学的Frank-Gerrit Kl?rner 和 Thomas Schrader。（生物谷bioon.com）

doi:10.1007/s13311-012-0105-1
PMC:
PMID:

A Novel "Molecular Tweezer" Inhibitor of α-Synuclein Neurotoxicity in Vitroand in Vivo

Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo, Frank-Gerrit Kl?rner and Thomas Schrader, et al.

Aggregation of α-synuclein (α-syn) is implicated as being causative in the pathogenesis of Parkinson's disease, multiple system atrophy, and dementia with Lewy bodies. Despite several therapies that improve symptoms in these disorders, none slow disease progression. Recently, a novel "molecular tweezer" (MT) termed CLR01 has been described as a potent inhibitor of assembly and toxicity of multiple amyloidogenic proteins. Here we investigated the ability of CLR01 to inhibit assembly and toxicity of α-syn. In vitro, CLR01 inhibited the assembly of α-syn into β-sheet-rich fibrils and caused disaggregation of pre-formed fibrils, as determined by thioflavin T fluorescence and electron microscopy. α-Syn toxicity was studied in cell cultures and was completely mitigated by CLR01 when α-syn was expressed endogenously or added exogenously. To determine if CLR01 was also protective in vivo, we used a novel zebrafish model of α-syn toxicity (α-syn-ZF), which expresses human, wild-type α-syn in neurons. α-Syn-ZF embryos developed severe deformities due to neuronal apoptosis and most of them died within 48 to 72 h. CLR01 added to the water significantly improved zebrafish phenotype and survival, suppressed α-syn aggregation in neurons, and reduced α-syn-induced apoptosis. α-Syn expression was found to inhibit the ubiquitin proteasome system in α-syn-ZF neurons, resulting in further accumulation of α-syn. Treatment with CLR01 almost completely mitigated the proteasome inhibition. The data suggest that CLR01 is a promising therapeutic agent for the treatment of Parkinson's disease and other synucleinopathies.