Cell：调控记忆形成的关键蛋白

通过研究那些控制大脑中蛋白质形成的碎片样遗传物质，约翰霍普金斯大学的科学家说：他们对记忆是怎样形成的有了新的认识，希望有朝一日开发出药物能用来治疗精神疾病和脑消耗性疾病。

研究人员在3月2日的Cell杂志上发表的一份报告中说：某些微小RNA（遗传元件）控制蛋白质——脑源性神经营养因子（BDNF）的产生，BDNF对机体行动的控制非常关键，也与脑细胞的存活、正常的学习和记忆增强有关。

在学习过程中，大脑海马区细胞会释放BDNF（一种有助于产生记忆形成所需其他蛋白质的生产生长因子类蛋）。然而其中机制却不甚明了，目前已经知道BDNF能增加脑细胞中4%左右的不同蛋白质的产生。

约翰霍普金斯大学医学院的生物化学和神经科学医学博士茉莉梅斐尔德（Mollie Meffert）副教授对此很感兴趣，深入研究了BDNF是如何调控某些蛋白质的生成的，发现了其中microRNA的关键调控作用。

MicroRNA是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，参与转录后基因表达调控。细胞中许多微小RNA能阻断蛋白质的产生，反过来说，某些microRNA的缺失也可能会导致某些特定蛋白质的生产量增高。

研究人员测量了给予脑细胞BDNF干预后microRNA含量，并与未给予BDNF干预刺激的神经元中microRNA含量变化相比较。研究人员发现在脑细胞给予BDNF后某些microRNA的水平降低，这一结果提示BDNF调控了这些microRNA的水平，进而影响了蛋白质的生成。由于细胞接受BDNF干预刺激后，某些特定的microRNA会表达降低（不存在/缺失），研究小组发现这些microRNA都属于同一类型，有一个共同的基因序列，都是let-7类的microRNA。

梅斐尔德说：“其他研究人员认为这个简短的基因序列就像一个条形码，可以选择性地抑制let-7类的microRNA的生成”。

为了明确let-7类的microRNA的缺失能使得BDNF所调控的蛋白质生成会增多，梅斐尔德带领的研究团队通过基因工程改造恢复神经元中let-7类microRNA的表达。他们发现BDNF刺激后的这些神经元microRNA水平不再下降，与学习和记忆相关的蛋白质也增加了。

BDNF干预神经元细胞，研究人员测量microRNA的水平后还发现另外174多个microRNA含量也增加了。因此研究小组认为BNDF干预也可以增加其他microRNA的含量，从而减少某些蛋白质的生成。梅斐尔德说：“在学习和记忆过程中，一些蛋白质的生成可能需要降低，而其他一些蛋白质可能对学习记忆过程完全没有帮助”。

为了证实BDNF是通过调控microRNA来降低某些蛋白质的生成，研究人员观察了活脑细胞，以找出脑细胞接受BDNF刺激后信息走向何处。并不翻译成蛋白质的信号可以在细胞内部积聚形成点状物质。研究人员使用显微镜观察了培养皿中已用荧光分子标记这一形成过程的脑细胞，脑细胞接受BDNF刺激后发光点数量和大小都增加了。研究人员确定BDNF通过microRNA将信号发送到这些点，在这里BDNF可以翻译转化成蛋白质。

梅斐尔德说：“观测这些荧光复合物的形成这一方法，方便我们进一步了解BDNF是如何特异性地调控某些特定蛋白质的生成，以帮助神经元的增长，使得学习变成可能”。

梅斐尔德继续说道：“现在我们知道，BDNF是如何提高与学习和记忆有关的蛋白质生成，那我们就有机会借鉴此机制设计出一种疗法旨在治疗精神疾病和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症患者。”

这项研究的其他作者包括约翰斯霍普金斯大学医学院和凯西林大学的黄瑜雯，克劳迪亚-鲁伊斯等。这项研究是由布劳德基金会和约翰霍普金斯大学脑科学研究所的资金支持。(生物谷 Bioon.com)

doi:10.1016/j.cell.2012.01.036
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Dual Regulation of miRNA Biogenesis Generates Target Specificity in Neurotrophin-Induced Protein Synthesis

Yu-Wen A. Huang, Claudia R. Ruiz, Elizabeth C.H. Eyler, Kathie Lin, Mollie K. MeffertSee Affiliations

Control of translation is a fundamental source of regulation in gene expression. The induction of protein synthesis by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) critically contributes to enduring modifications of synaptic function, but how BDNF selectively affects only a minority of expressed mRNAs is poorly understood. We report that BDNF rapidly elevates Dicer, increasing mature miRNA levels and inducing RNA processing bodies in neurons. BDNF also rapidly induces Lin28, causing selective loss of Lin28-regulated miRNAs and a corresponding upregulation in translation of their target mRNAs. Binding sites for Lin28-regulated miRNAs are necessary and sufficient to confer BDNF responsiveness to a transcript. Lin28 deficiency, or expression of a Lin28-resistant Let-7 precursor miRNA, inhibits BDNF translation specificity and BDNF-dependent dendrite arborization. Our data establish that specificity in BDNF-regulated translation depends upon a two-part posttranscriptional control of miRNA biogenesis that generally enhances mRNA repression in association with GW182 while selectively derepressing and increasing translation of specific mRNAs.