Cancer Cell:肝癌门静脉癌栓形成机制进展研究

9月11日， Cancer Cell杂志在线发表了美国Duke大学王小凡实验室和营养所谢东实验室合作的研究成果，发现miR-34a 在抑制肝癌肝内转移及门静脉癌栓形成中发挥重要作用。

肝癌是严重影响人类健康的疾病，居世界肿瘤相关死因的第三位。肝癌门静脉栓的形成是影响肝癌预后的重要因素。迄今为止，肝癌门静脉栓形成的原因尚不清楚。

王小凡实验室博士后杨鹏远、张云和谢东实验室博士生冯宇雄、邓跃臻、赵江沙等经过三年多的合作研究，发现TGF-β通过影响miR-34a 和趋化因子CCL22 的表达而调控调节性T细胞（Treg 细胞）的招募，进而影响肝癌的肝内转移及门静脉癌栓（PVTT）的形成。研究结果表明，在从原位癌向门静脉癌栓肝内转移过程中，乙肝病毒（HBV）的持续感染导致TGF-β信号通路活性的提高，从而抑制miR-34a的表达，进而上调miR-34a下游靶基因趋化因子CCL22的表达。CCL22的上调有利于T-reg免疫细胞的招募，从而帮助肿瘤细胞逃脱免疫细胞的攻击（免疫逃逸）。该研究工作利用大量的临床样本和动物模型，从肿瘤微环境的角度，阐明了HBV感染和TGF-β-miR-34a-CCL22 信号通路激活以及对Treg 细胞的招募在肝癌门静脉癌栓形成过程中的重要作用，揭示肝癌门静脉癌栓形成的新机制，为肝癌的治疗提供新的潜在靶点。

该研究得到科技部的肝癌重大专项和重大基础项目的支持。

doi:10.1016/j.ccr.2012.07.023

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TGF-β-miR-34a-CCL22 Signaling-Induced Treg Cell Recruitment Promotes Venous Metastases of HBV-Positive Hepatocellular Carcinoma

Pengyuan Yang, Qi-Jing Li, Yuxiong Feng, Yun Zhang, Geoffrey J. Markowitz, Shanglei Ning, Yuezhen Deng, Jiangsha Zhao, Shan Jiang, Yunfei Yuan, Hong-Yang Wang, Shu-Qun Cheng, Dong Xie, Xiao-Fan Wang

Portal vein tumor thrombus (PVTT) is strongly correlated to a poor prognosis for patients with hepatocellular carcinoma (HCC). In this study, we uncovered a causative link between hepatitis B virus (HBV) infection and development of PVTT. Mechanistically, elevated TGF-β activity, associated with the persistent presence of HBV in the liver tissue, suppresses the expression of microRNA-34a, leading to enhanced production of chemokine CCL22, which recruits regulatory T (Treg) cells to facilitate immune escape. These findings strongly suggest that HBV infection and activity of the TGF-β-miR-34a-CCL22 axis serve as potent etiological factors to predispose HCC patients for the development of PVTT, possibly through the creation of an immune-subversive microenvironment to favor colonization of disseminated HCC cells in the portal venous system.