PNAS：治疗阿兹海默症新机制：早老素的磷酸化导致β淀粉样前体蛋白降解
2017-05-25 MedSci MedSci原创
这一发现显示除了传统意义上参与β-淀粉样蛋白的合成，早老素1通过磷酸化自我调控抑制过度产生β-淀粉样蛋白。这一反馈性的抑制作用，可以认为是细胞自我保护的一个步骤。基于此发现，未来可以开发药物旨在提高早老素1蛋白在Ser367磷酸化水平并应用于治疗阿尔茨海默氏病。
早老素1（presenilins1,PS1）,是组成γ-分泌酶（γ-secretase）催化亚基的蛋白复合物，负责切割β淀粉样前体蛋白βCTF产生β-淀粉样蛋白（Aβ）。β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的积累被认为是导致阿兹海默症的主要因素之一。早老素1（presenilins1,PS1）的发现最早是在多伦多大学神经退行性疾病研究中心所指导的早发型家族性阿尔茨海默氏病的基因筛选中发现的。
在最新的一期PNAS杂志中，Victor Bustos及其同事发现，早老素1除了作为γ-分泌酶的催化亚基产生β-淀粉样蛋白外，还通过另一种机制抑制β-淀粉样蛋白的水平。研究人员发现早老素1在其Ser167的位点上能发生特异的磷酸化。而这一磷酸化能与导致细胞自噬（autophagy）的膜联蛋白AnnexinA2相互作用，后者会导致细胞自噬体和溶酶体的融合从而启动细胞自噬。细胞自噬是一种细胞分解代谢过程，形成称为自噬体的双膜细胞器，其通过与溶酶体融合参与细胞内物质的降解,通俗的认为就是细胞自己吃掉了自己。而这一由早老素1的磷酸化所引起的自噬所导致的直接后果就是降解细胞内β淀粉样前体蛋白βCTF从而降低其产物β-淀粉样蛋白的含量。
这一发现显示除了传统意义上参与β-淀粉样蛋白的合成，早老素1通过磷酸化自我调控抑制过度产生β-淀粉样蛋白。这一反馈性的抑制作用，可以认为是细胞自我保护的一个步骤。基于此发现，未来可以开发药物旨在提高早老素1蛋白在Ser367磷酸化水平并应用于治疗阿尔茨海默氏病。
原始出处：
Victor Bustos et al. Phosphorylated Presenilin 1 decreases β-amyloid by facilitating autophagosome–lysosome fusion. PNAS (2017) May 22, 2017, doi: 10.1073/pnas.1705240114
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高端大气上档次
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学习一下
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好文章，好好好
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