Lancet Oncology：多发性骨髓瘤患者的福音——口服型蛋白酶体抑制剂Ixazomib
2014-11-20 MedSci译 MedSci原创
研究背景：早期研究发现，硼替佐米、来那度胺联合地塞米松对首诊的多发性骨髓瘤是一种非常有效的治疗方案。Ixazomib是一种研究性的口服蛋白酶体抑制剂，它具有可观的抗骨髓瘤效应以及较低的外周神经病变率。今年1月22日，Ixazomib制造商武田制药，在上海和亚洲研发中心宣布启动ixazomib（MLN9708）治疗复发/难治型多发性骨髓瘤的全球III期临床研究（TOURMALINE-MM1），而Ix
研究背景：
早期研究发现，硼替佐米、来那度胺联合地塞米松对首诊的多发性骨髓瘤是一种非常有效的治疗方案。Ixazomib是一种研究性的口服蛋白酶体抑制剂，它具有可观的抗骨髓瘤效应以及较低的外周神经病变率。今年1月22日，Ixazomib制造商武田制药，在上海和亚洲研发中心宣布启动ixazomib（MLN9708）治疗复发/难治型多发性骨髓瘤的全球III期临床研究（TOURMALINE-MM1），而Ixazomib是首个进入III期临床的口服蛋白酶体抑制剂。在此1/2期的药物试验中，我们评估Ixazomib联用来那度胺及地塞米松治疗首诊多发性骨髓瘤的安全性、耐受性以及药物活性。
研究方法：
本研究入组条件为18岁或以上的多发性骨髓瘤患者，东部肿瘤协作组的性能状态评分为0–2分，无2级或更高的外周神经病变。在至少12个为期28天的治疗周期中，受试者接受口服Ixazomib（第1、8、15天）与来那度胺25mg（第1–21天）和地塞米松40mg（第1、8、15、22天），接着是单用Ixazomib维持治疗。在第1期，我们给予患者递增剂量的Ixazomib（1.68–3.95 mg/m2），以确定第2期的推荐剂量。第1期的主要研究终点为最大耐受剂量，收到非常好的部分反应或者更好反应的患者接受第2期试验。安全性分析是在接受至少一个剂量该治疗方案药物的患者中进行；有效性分析是在2期接受至少一个剂量该治疗方案药物的所有患者中进行，在基线时对疾病进行监测，并至少有一个基线后的反应评估。
研究方法：
在2010年11月22日至2012年2月28日期间，本试验共入组65例患者（15名为1期和50名为2期）。四个剂量限制性毒性反应在1阶段中被发现：一个在Ixazomib剂量为2.97 mg/m2及三个在其剂量为3.95 mg/m2。Ixazomibd 最大耐受剂量为2.97 mg/m2，而推荐的2期剂量为2.23 mg/m2。该剂量是通过4.0mg的固定剂量在基于群体药代动力学研究中得出。3级或更高的药物相关的不良事件报告有41例患者（63%），包括皮肤和皮下组织疾病（11例，17%）、中性粒细胞减少症（8例，12%）和血小板减少症（5例，8%），3级或更高的与药物相关的外周神经病变发生了4例（6%）。5例患者因不良事件而终止试验。64例可评估疗效的患者中，37例有一个非常好的部分反应或更好的治疗反应，占58%，95%置信区间为45~70。
研究结论：
研究结果表明， Ixazomib 联合来那度胺及地塞米松这一口服组合药物的一般耐受性良好，并在首诊的多发性骨髓瘤的治疗中表现出较好的效果。这些结果支持了这个药物组合在多发性骨髓瘤治疗的3期临床试验研究。
研究出处：
Shaji K Kumar, Jesus G Berdeja, Ruben Niesvizky, Sagar Lonial, Jacob P Laubach, Mehdi Hamadani, A Keith Stewart, Parameswaran Hari, Vivek Roy, Robert Vescio, Jonathan L Kaufman, Deborah Berg, Eileen Liao, Alessandra Di Bacco, Jose Estevam, Neeraj Gupta, Ai-Min Hui, Vincent Rajkumar, Paul G Richardson. Safety and tolerability of ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with previously untreated multiple myeloma: an open-label phase 1/2 study. The Lancet Oncology, 2014; DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71125-8
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