Cell：减肥道路上的很大障碍找到了！这个蛋白让你想瘦也瘦不下来
2018-02-09 药明康德 学术经纬
许多有志于塑造完美身材的朋友往往会遇到这样一个问题：明明都已经控制饮食和注意运动，体重也曾经出现过下降，怎么突然就进入了瓶颈期，想瘦也瘦不下去呢？今日，发表在顶级学术期刊《细胞》上的研究为我们提供了一个潜在的答案。
许多有志于塑造完美身材的朋友往往会遇到这样一个问题：明明都已经控制饮食和注意运动，体重也曾经出现过下降，怎么突然就进入了瓶颈期，想瘦也瘦不下去呢？今日，发表在顶级学术期刊《细胞》上的研究为我们提供了一个潜在的答案。
先前，人们发现随着肥胖症状的出现，长期的应激反应会激活NFKB通路，引发一系列炎症。而在促炎细胞因子的作用下，一种叫做TBK1的激酶会被激活。这种激酶究竟有什么作用？它和代谢有关系吗？这些问题一直没有得到清晰的解答。
来自加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员们想要回答这个问题。首先，它们通过高热量饮食，构建了肥胖小鼠模型。随后，他们检测了TBK1在脂肪组织里的表达量。如他们预料一般，TBK1在脂肪细胞中的表达量有着明显上升。有意思的是，当研究人员敲除了TBK1后，意外发现小鼠的肥胖症状竟然得到了缓解！这些结果说明TBK1参与到了小鼠的代谢之中，能促进脂肪燃烧。
作为一种激酶，TBK1的下游有哪些蛋白可能会参与代谢过程呢？后续的研究发现，TBK1能直接抑制能量消耗途径中的关键调控者AMPK，抑制细胞燃烧卡路里的能力，导致脂肪堆积。换句话说，肥胖能通过炎症反应，提高TBK1的表达，而TBK1能进一步导致脂肪堆积，形成恶性循环。这也从一个角度解释了，为什么胖了以后就不容易瘦下来。
“人类的身体在储存能量上非常高效。我们能抑制能量的消耗，将它们保存起来，留到以后需要时再用，”该研究的通讯作者，加州大学圣地亚哥分校的糖尿病与代谢健康研究所主任Alan Saltiel博士说道：“这是饥荒来临时，自然赋予我们的保命手段。”
看到这里，也许有的读者已经想到，既然AMPK处在TBK1的下游，又能增强能量的消耗，我们一边控制卡路里的摄取，一边让它们多多激活，不就能轻松减肥了吗？没那么简单。研究人员们发现，在禁食的情况下，AMPK的确能感知到能量摄取的不足，并促进脂肪细胞燃烧脂肪，释放能量。但好景不长。万万没想到，AMPK通过一系列通路，最终还是绕到了TBK1上，并导致对AMPK功能的抑制。
既然绕不开TBK1，那么我们为什么不直接抑制TBK1呢？在安全性上，这样做还有风险！“在肥胖小鼠的脂肪细胞中敲除TBK1后，能量消耗的确恢复了，” Saltiel博士说：“然而，另一些结果震惊到了我们——小鼠的炎症反应也变强了。”
我们前面提到，NFKB通路带来的炎症反应能提高TBK1的表达。有趣的是，TBK1也能反过来通过下游蛋白NIK来抑制NFKB，形成一个微妙的平衡。在TBK1被敲除的情况下，NFKB带来的炎症反应依旧能继续，却得不到TBK1的负调控，自然就愈演愈烈。
值得一提的是，如果没有肥胖引起的应激反应，NFKB通路也不会被轻易激活。在这个情况下，抑制TBK1不会带来炎症反应的加重。也就是说，对于“不肥胖”的人群，抑制TBK1才有可能成为安全的减肥手段。
“我们观察到了两个和代谢缓慢相关的重要现象，一个和肥胖有关，一个和禁食有关，” Saltiel博士说：“我们发现了两个反馈循环，能够对代谢系统进行自我调节。这就有点像家里的温度调节器，能感知到温度的变化，自动开启和关闭。”
研究人员们表示，他们的结果解释了为何光靠饮食无法有效减肥。对于这个发现在未来的应用，Saltiel博士认为，通过控制饮食摄入，并同时抑制TBK1来解放细胞燃烧卡路里能力，我们才有望迎来更有效的减肥方案。
原始出处：
Peng Zhao，et al.TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue.Cell.Volume 172， Issue 4， p731–743.e12， 8 February 2018
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