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郭宇教授:HR+晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂进展后的治疗探索

2019-6-25 作者:郭宇   来源:ioncology 我要评论0

目前对于HR+/HER2-晚期乳腺癌,在没有内脏危象时,各大指南均推荐内分泌治疗作为首选,而随着CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂等药物的问世,“内分泌+”的最佳联合时代已经到来,改变了晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局。尤其是CDK4/6i (Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib),凭借在PALOMA、MONALEESA及MONARCH系列研究中的出色表现备受瞩目,其中MONARCH-1研究显示Abemaciclib单药在经治患者中显示出6个月的DFS改善,从而获批单药应用于未经CDK4/6i 治疗的患者。由于上述系列研究的结果,联合CDK4/6i成为各大指南对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线/二线推荐策略。其中Palbociclib 已在中国上市,被越来越多的应用于中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。

尽管CDK4/6i取得了非常不错的临床疗效,然而目前并无可靠的标记鉴别哪些患者更能从联合治疗中获益,大家也更关心CDK4/6i耐药后治疗选择的问题。2019 ASCO大会上公布了两项相关的研究结果,对CDK4/6i治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的实践和研究有较好借鉴意义。

研究介绍

第一项研究(摘要号:1057)回顾性研究了对于Palbociclib治疗产生耐药以后,尝试再用Abemaciclib进行治疗。本研究回顾分析了美国医疗中心经过Palbociclib治疗后使用Abemaciclib的58位患者,23例(39.7%)患者在使用过Palbociclib后使用Abemaciclib时显示初始耐药(定义≤120天),27例(46.6%)患者在使用过Palbociclib后使用Abemaciclib时显示有临床获益(定义>120天,目前中位治疗时间251天,11/58例患者仍在治疗中),其中包括单药使用Abemaciclib(9/27)。

此次中期分析显示:初始使用过Palbociclib后使用Abemaciclib的中位PFS为5.4月(95%CI 3.5-8.0),Abemaciclib在之前使用过CDK4/6i的患者中耐受性良好;8/58患者因毒性停止治疗,导致Abemaciclib减量最常见的副作用是腹泻、乏力和中性粒细胞减少;导致Abemaciclib治疗中断最常见的副作用是转氨酶升高。

第二项研究(摘要号:1053)则对于CDK4/6i是否能够持续或再次使用进行探讨,通过回顾性随机研究试图回答这个问题,结果令人期待。本研究是一项大规模的单中心回顾性分析,试图评估CDK4/6i 方案再次使用的观点。有趣的是,尽管在使用一线的CDK4/6i(Palbociclib/Ribociclib)反应评估时影像学进展,其中一部分患者使用含Abemaciclib的方案后肿瘤回缩,这与在其他回顾性分析中报道的一致。

研究点评

目前三种CDK4/6抑制剂Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗。大型的Ⅲ期研究中,上述三种药物分别与AI联合,三种药物治疗作用相似,无论一线还是二线均显示较单药更好的疗效。三种CDK4/6i具体机制又有不同,Palbociclib和Ribociclib均为3/1方案,而Abemaciclib则是持续给药。

上述第一个研究(摘要号:1057)当中我们看到前线使用CDK4/6抑制剂Palbociclib出现进展,后线继续采用另外的一个CDK4/6抑制剂Abemaciclib。其中20例病人在Palbociclib进展以后直接后续就使用Abemaciclib,另外还有38例病人是进展之后后续使用了其他非CDK4/6抑制剂的治疗方案,然后再来使用Abemaciclib,我们可以看到总体的58例人群,他们的中位PFS还是不错的,有5.4个月。使用Palbociclib后进展,直接使用Abemaciclib的20例病人当中,可以看到他们的中位PFS非常好,有8.1个月,后线接受了其他治疗以后再接受Abemaciclib的病人,中位PFS只有3.9个月。有23例病人出现了原发耐药,在4个月以内就进展了,有11例病人目前仍在使用Abemaciclib中。所以这个研究给了我们一些提示,对于Palbociclib治疗进展以后使用其它的CDK4/6抑制剂Abemaciclib还是一个可以考虑的选择。

对于复发转移阶段曲妥珠单抗治疗后疾病进展的乳腺癌患者,继续使用曲妥珠单抗的预后优于停用靶向治疗的患者,提示持续的HER2通路抑制可使患者获益。而对于CDK4/6i是否可采用同样的策略,上述第二个研究(摘要号:1053)做了尝试。这个回顾性研究尝试了CDK4/6i跨线使用以及更换不同的CDK4/6i持续抑制CDK4/6信号通路。135例ER+MBC患者接收至少两线的含CDK4/6i的晚期治疗,50例患者接收3线含CDK4/6i的晚期治疗。队列2和3中二线中位使用时间为5个月左右,部分患者虽然在第一次CDK4/6治疗(24/84-29%)后进展,第二次使用CDK4/6i后(7/24 - 29%),在第一次反应影像评估时,却达到了肿瘤回缩和临床获益。

这些回顾性研究至少提示我们在CDK4/6i进展后继续使用或者更换另一种CDK4/6i,部分病人得到了比较好的疗效,也有些病人治疗后出现比较快的进展,但也有部分进展的病人继续使用后再次出现了肿瘤的退缩。这提示可能有些病人在Palbociclib耐药以后对其它的CDK4/6i也会耐药,换句话说不同的CDK4/6i可能存在共同的耐药机制。但是也有些病人出现了肿瘤退缩,提示可能是肿瘤退缩的机制不同,或者肿瘤反应的时间不一样,或者说部分人群三种CDK4/6抑制剂的耐药机制是不同的,不产生交叉耐药。

当然,这两个都是回顾性研究,病例数较少,并不能改变我们的临床实践,只是给了我们一些提示,需要更多临床数据的积累及前瞻性的研究去验证。希望能够找到关于CDK4/6抑制剂耐药及预测疗效有效的Biomarker指导不同的CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人中的治疗,也提示对这类病人最佳的药物组合及全程管理仍有待更多的探索。



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