中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南

【指南与共识】中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南（上篇）

第8部分　TMNG和TA甲亢的处理

一、TMNG和TA甲亢131I治疗

131I可用于治疗有自主摄取功能并伴有甲亢的良性甲状腺结节，如TA和TMNG。对高龄患者、伴严重的合并症、手术史或颈前瘢痕、或甲状腺肿较轻的TMNG和TA患者，尤其适合131I治疗。但必须注意的是，TMNG首选手术治疗，而且推荐行甲状腺全切除术，可以避免复发。有手术禁忌证或患者拒绝手术者可选131I治疗。合并甲状腺癌者应该手术治疗。TA尽管可以选择131I治疗，但因有极少部分高功能热结节可能是甲状腺滤泡癌，对于前述可疑者以及131I治疗失败或拒绝131I治疗者也应该选择手术治疗。

131I治疗前的低碘饮食要求与成人GD 131I治疗相同。在131I治疗前宜使用β-受体阻滞剂，一般不建议ATDs预先治疗。131I治疗的目的是消除甲亢状态，TMNG的131I治疗剂量一般高于GD的治疗剂量。另外，TMNG的RAIU可能较低，有必要增加131I剂量。

二、TMNG和TA甲亢131I治疗后随访及再处理

131I治疗后2~3个月，有自主功能的结节可逐渐缩小，甲状腺体积平均减少40%；伴有甲亢者在结节缩小的同时，甲亢症状、体征和相关并发症可逐渐改善，甲状腺功能指标可逐渐恢复正常[169]。TA患者如未经ATDs预先治疗，131I治疗后甲状腺功能基本恢复正常，如前期预先进行ATDs治疗可增加甲减发生的风险。对于TMNG的患者早期甲减发生率不高，随时间延长甲减发生率逐渐增加，约有半数患者20年后出现甲减，其中年龄>45岁、RAIU>50%、TPOAb阳性和经MMI预先治疗过的患者风险更高[170,171]。因此，建议131I治疗后每年至少检测1次甲状腺功能，如监测中发现甲减，要及时给予LT4替代治疗。

如TMNG或TA患者131I治疗后3个月疗效不明显，应该选手术治疗，如患者拒绝手术，可考虑再次行131I治疗。131I治疗6个月后甲亢未缓解、结节缩小不大或无变化，应结合患者的临床表现、相关实验室检查和甲状腺核素显像复查结果，考虑再次131I治疗或采取其他治疗方法[172]。

推荐8-1：131I可用于治疗具有自主摄取功能并伴有甲亢的良性甲状腺结节。(强推荐，高质量证据)

推荐8-2：TMNG和TA甲亢131I治疗前宜使用β-受体阻滞剂治疗，不建议预先使用ATDs治疗。(弱推荐，低质量证据)

推荐8-3：TMNG和TA甲亢患者在接受131I治疗6个月后如甲亢仍未缓解、结节缩小不明显或无变化，或131I治疗后3个月疗效仍不明显时，应该选手术治疗，如患者拒绝手术，可考虑再次131I治疗。(强推荐，中等质量证据)

三、TMNG或TA甲亢的术前准备

TMNG或TA患者预防发生甲状腺危象至关重要[173]。术前应用ATDs将甲状腺功能控制到正常再手术，也可术前3 d用地塞米松10~20 mg静脉滴注，每天1次，进行快速术前准备后手术。术前不推荐服碘，因为有加剧甲亢的风险。有研究对比了单独使用MMI和联合使用MMI与β-受体阻滞剂的效果，结果表明联合使用MMI与β-受体阻滞剂的患者心率低、气短乏力的症状少[126]。β-受体阻滞剂通常不单独作为术前的准备用药，仅在TMNG患者甲亢症状较轻，并且对ATDs过敏时，才可考虑单独使用。术前甲状腺超声检查非常重要，因为可以发现对侧可疑或需要监测的结节，有助于决定甲状腺手术的方式[174]。

四、TMNG和TA甲亢手术方式和术后管理

TMNG是弥漫性病变，容易出现结节复发。如果初次手术行全甲状腺或近全甲状腺切除术，可以避免TMNG的复发，并且这种手术与甲状腺次全切除术一样，并发症发生率低[175,176,177]，而再次手术治疗复发性或持续性TMNG会使永久性声带麻痹或甲状旁腺功能减退症的风险增加3~10倍[178,179]。但TMNG的切除范围仍存在争议，双侧甲状腺次全切除术或者一侧腺叶切除+对侧次全切除术也可作为考虑的手术方式[42]。TMNG手术应由经验丰富的外科医生完成[180]。

一侧腺叶切除作为TA的首选术式。腺叶切除术既切除了TA，也保留了对侧正常的甲状腺组织，使大多数患者的甲状腺功能保持正常，如果腺瘤位于甲状腺峡部，则应进行峡部切除术。TA手术应由经验丰富的外科医生进行。

术后持续或复发的甲亢表明手术范围不足。由于再次手术显著增加甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤的风险，所以应尽量避免手术而使用131I治疗[170,180]。如果必须进行手术，需由经验丰富的外科医生进行。

TMNG或TA患者的术后管理参见GD甲亢的术后管理。

推荐8-4：手术治疗TMNG和TA前使用ATDs联合或不联合β-受体阻滞剂治疗甲亢，术前不推荐服用碘剂。(强推荐，低质量证据)

推荐8-5：TMNG应首选全甲状腺或近全甲状腺切除术，其次为双侧甲状腺次全切除术或一侧腺叶切除+对侧次全切除术，并由经验丰富的外科医生完成。(强推荐，中等质量证据)

推荐8-6：对于孤立性TA，首选同侧腺叶切除术，如果TA位于峡部，可选峡部切除术。(强推荐，中等质量证据)

五、TMNG或TA甲亢的ATDs治疗

ATDs不能诱导结节性甲状腺疾病患者病情的完全缓解，停止治疗会导致疾病复发[181,182]。然而，对于一些预期寿命有限且手术风险较高的患者，包括难以遵从辐射安全规定的疗养院或其他护理机构的人员，长期(终身)ATDs治疗可能是最佳选择。一项随机平行对照试验比较了TMNG接受长期MMI治疗或131I治疗的有效性和安全性[183]，其中，53例MMI组和54例131I组患者完成了60~100个月的随访。在MMI组，2例患者(3.8%)出现亚临床甲减，51例患者(96.2%)在随访结束时仍保持甲状腺功能正常。在131I组中，22例(41%)出现甲减，12例(22%)甲亢持续或复发。提示长期(60~100个月)、低剂量MMI是治疗TMNG安全有效的方法，不劣于131I治疗。

TMNG患者恢复甲状腺功能正常所需的MMI剂量通常较低(5~10 mg/d)。Azizi等[183]发现，在第1、3、5年维持甲状腺功能正常的MMI剂量分别为(6.3±2.0)、(4.5±0.9)和(4.1±1.0) mg/d。治疗初期建议每2~3个月监测甲状腺功能，尤其是在老年患者中[184]，待甲状腺功能正常后，可以减少至每6个月监测1次。

推荐8-7：TMNG或TA的长期MMI治疗可用于一些老年患者或伴发其他疾病预期寿命有限的患者，还可用于主动要求这种治疗的患者。(弱推荐，中等质量证据)

第9部分　亚临床甲状腺毒症

一、亚临床甲状腺毒症的定义和病因

亚临床甲状腺毒症(subclinical thyrotoxicosis)是指各种原因导致TSH水平低于参考范围下限，同时FT4和FT3和(或)TT3、TT4在参考范围内[1,5,185]。由于甲状腺功能增强导致的持续性亚临床甲状腺毒症称为亚临床甲亢(subclinical hyperthyroidism, SH)。依据其严重程度，可将SH分为两类：轻度SH：TSH介于0.1 mU/L与参考范围下限之间；重度SH：TSH<0.1 mU/L[1,5]。SH诊断需排除外源性甲状腺激素使用、非甲状腺疾病、药物作用及下丘脑/垂体疾病。

SH主要病因包括GD、TMNG和TA等(图1)[186,187]。GD是碘充足地区年轻SH患者(<65岁)中最常见的病因，而tmng和ta在碘缺乏地区及老年患者(>65岁)更为常见。

图1 亚临床甲状腺毒症病因诊断流程图导致亚临床甲状腺毒症其他病因包括甲状腺癌患者LT4抑制治疗及甲减治疗过程中的LT4过量使用、妊娠早期、破坏性甲状腺炎、甲亢131I治疗后等。

二、SH对死亡的影响

多项研究表明SH与死亡率增加有关，但是结论不一致。部分研究发现SH患者的总死亡率升高，尤其是在老年患者中[188]。而另一些研究发现SH与死亡率无显著相关性[189]。这些研究的局限性表现在：样本量较小，年龄范围狭窄，随访时间短，且仅依据TSH水平诊断SH。Collet等[188]的一项meta分析纳入10项研究，包括52 674名参与者，发现SH患者与甲状腺功能正常人群比较总死亡率升高24%，且相较于TSH值为0.1~0.39 mU/L的患者，TSH<0.1 mU/L的患者心血管疾病相关死亡率更高。

三、SH对心血管系统的影响

心脏血管事件：SH是否增加心血管事件，研究结论不一致，但是一项meta分析提示TSH<0.1 mU/L与心衰发生的风险增加有关[190]，但是，没有发现SH与卒中的发生风险增加有关[191]。

心房颤动：心律失常是SH患者心血管风险的一个重要方面。多项研究证实在SH患者中出现心律失常，尤其是发生房颤的风险增加[188,192,193,194,195]。一项大规模的人群队列研究，纳入586 460名患者，平均随访5.5年，发现与甲状腺功能正常人群相比，SH患者发生房颤的OR为1.12，其中轻度SH(TSH 0.1~0.39 mU/L)者为1.16，重度SH(TSH<0.1 mU/L)者为1.41[194]。提示心房颤动发生风险与TSH水平相关。SH增加休息及运动时的心率、降低心率的变异性并增加房性和室性期前收缩的频率，上述这些变化随着SH的治疗得以改善[196,197,198]。

四、SH对骨骼和认知的影响

骨骼：多项研究表明SH患者的骨折风险增加，见于所有成年患者，如绝经女性、男性及随时间进展为临床甲亢的患者[195,199,200,201]。一项meta分析提示，相较于甲状腺功能正常人群，SH患者骨折风险升高，包括髋关节骨折风险升高36%，任何一种骨折风险升高28%，非脊柱骨折风险升高16%[202]。另一项meta分析进一步证实SH与骨折的相关性[203]。TSH水平越低骨折风险越高，与TSH在0.1~0.39 mU/L之间的人群相比，TSH<0.1 mU/L的患者发生骨折风险更高。但也有部分研究提示SH与骨折之间无明显相关性[204,205,206]。内源性SH患者比服用甲状腺激素所致SH患者骨折风险增加[1]。

一项荷兰的研究表明SH患者骨密度降低[207]。股骨颈及全髋骨密度下降更多见于女性[203]。大部分研究表明患SH的绝经女性会出现骨密度降低，但在男性及未绝经女性患者中少见[186]。在绝经SH女性患者中，骨密度降低是否引起骨折风险增加尚无定论。一些小型的非随机对照试验表明使用ATD或131I治疗后，SH患者骨密度可得到改善[208,209,210,211]。

认知：目前探讨SH和认知功能障碍相关性的研究较少，且有争议[212]。Kalmijn等[213]的研究表明SH患者认知功能障碍风险增加，也有研究未发现两者之间明显的相关性[214,215]。一项meta分析提示SH患者患认知功能障碍的风险增高67%[216]。

症状与生活质量：有4项研究探索SH是否与自我报告功能或身体机能的客观评估能力相关[214,217,218,219]。其中3项研究未发现其相关性，1项研究表示SH与男性的体能降低相关。另一组非对照研究显示患SH的中年女性在131I或甲状腺切除术后，肌肉量以及肌肉强度增加[220]。

五、SH的自然转归

SH患者的自然转归不尽相同，0.5%~5%的患者进展为临床甲亢[1]，17%~36%的患者TSH恢复至正常水平[195]。新加坡的一项随访18个月的研究发现，5.3%的患者进展为临床甲亢，13.3%的患者TSH恢复至正常水平[221]。SH的转归可能与其病因及TSH水平相关。在另一项纳入323例SH患者的回顾性研究中，7年间TSH<0.1 mU/L的患者中20.3%进展为临床甲亢，而TSH在0.10~0.39 mU/L的患者中仅6.8%进展为临床甲亢[222]。另一项96例SH患者的回顾性研究中，随访5年后，9%由GD引起者、21%由TNMG引起者及61%由TA引起者需要治疗[223]。GD引起的SH比TMNG及TA引起的SH更易发生自发缓解[223]。

六、SH的治疗与随访

目前尚无足够证据支持或反对在年轻SH患者或TSH<0.1 mU/L的绝经前SH患者中进行治疗。一项非对照研究发现，在中年SH患者中，治疗可改善甲亢症状[196]。基于上述研究和国外指南，年龄<65岁，无心血管疾病、骨质疏松等合并症，有高代谢症状，且TSH持续性<0.1 mU/L时，可考虑起始治疗[43,185,187,188,190,196,202]。对于年龄<65岁，无心血管疾病、骨质疏松等合并症，TSH水平在0.10~0.39 mU/L(参考范围下限)之间，且无甲亢相关症状的SH患者，应制定个体化治疗方案，可暂观察随访。对GD导致的SH患者，特别是年轻患者，由于轻症患者治疗后的缓解率较高，ATDs治疗可作为合理选择[79]。由于部分GD引起的SH患者不治疗也可自行恢复，所以对于此类患者也可暂不治疗，持续观察[195,222,224]。

对于年轻患者，建议每6~12个月监测甲状腺功能，如TSH持续下降，且<0.1 mU/L，应考虑给予ATDs治疗。对于有甲亢症状的患者，β-受体阻滞剂可能用于改善症状。对于老年患者，随访频率需适当增加。

推荐9-1：SH患者应进行心电图、心脏超声和骨密度评估。(强推荐，高质量证据)

推荐9-2：对于TSH持续性<0.1 mU/L，或年龄≥65岁，或有合并症(心脏病高危因素、心脏病患者、骨质疏松症、未接受雌激素或二膦酸盐的绝经妇女)及有甲亢症状的SH个体都应接受治疗。(强推荐，高质量证据)

推荐9-3：对于年龄<65岁，无心血管疾病、骨质疏松等合并症，TSH水平在0.1 mU/L~参考范围下限之间，且无甲亢相关症状的SH患者应暂时观察和随访。(强推荐，中等质量证据)

推荐9-4：对于合并高代谢症候群的SH患者，可使用β-受体阻滞剂。如明确需要治疗，其治疗原则应基于病因且遵循临床甲亢相同的治疗原则。(强推荐，中等质量证据)

第10部分　儿童和青少年GD的管理

一、儿童和青少年甲亢患者的症状管理

GD是儿童甲亢最常见的类型。儿童期GD占所有GD病例的5%[225]。儿童和青少年的总发病率约为每年4.58/10万，但15岁之前的发病率较低，每年1~2.91/10万。GD在女孩中的发病率是男孩的3.4倍[226]。在5岁之前，女孩与男孩的比例为1.4∶1。儿童和青少年症状通常不易发现，往往在诊断前很长时间即出现但未被识别，比如学习障碍、行为改变、情绪异常或睡眠障碍，往往出现明显的食欲亢进且体重减轻才开始就医。对于临床可疑或已确诊的青少年GD患者，如表现出明显的临床症状，包括心动过速、肌无力、双手细颤等，应积极使用β-受体阻滞剂。对于有气道高反应性疾病的青少年可使用选择性的β1-受体阻滞剂，如阿替洛尔或美托洛尔，并注意观察患者的气道症状。

推荐10-1：β-受体阻滞剂用于有甲亢症状的儿童和青少年，特别是心率超过100次/min的患者。(强推荐，低质量证据)

二、儿童和青少年GD的ATDs治疗

儿童和青少年GD甲亢ATDs治疗疗效不及成年人，疗程长且缓解率低(通常<25%)[227,228]。在选择治疗方式时，医生应充分考虑患者的年龄、临床状况和临床缓解的可能性，结合患者及其家长的意愿和实际可操作性选择治疗方式。目前仍将ATDs作为初诊初治青少年GD患者的一线治疗。然而大多数患儿在数年后最终需要131I或手术治疗。

儿童和青少年ATDs治疗的首选药物是MMI。现有研究证实MMI每天1次的疗效优于PTU多次服用[229]。鉴于PTU严重肝毒性的报告，不建议儿童和青少年GD患者应用PTU。仅在无条件手术或131I治疗的情况下，且存在MMI不能耐受的不良反应，作为术前或131I治疗前的预治疗而短期使用。MMI剂量推荐如下：婴幼儿：1.25 mg/d；1~5岁：2.5~5.0 mg/d；5~10岁：5~10 mg/d；10~18岁：10~20 mg/d。如甲状腺激素水平升高明显，允许在上述剂量基础上增加50%~100%[1]。当甲状腺激素水平恢复正常时，减少MMI剂量使TSH正常[230]。不推荐联合应用LT4以预防药物性甲减[231]。但在治疗初期(前4个月)如果FT4和(或)FT3已经下降低于正常范围或处于正常范围的下限，则允许加用LT4，并根据FT4值，调整LT4剂量，直至指标稳定[232]。

推荐10-2：ATDs治疗是初诊儿童和青少年GD患者一线治疗，药物首选MMI。(强推荐，中等质量证据)

三、儿童和青少年甲亢ATD治疗不良反应的监测

儿童和青少年应用ATDs出现的不良反应与成人相似。需要注意的是MMI导致的不良反应与药物剂量有关，儿童要尽量避免药物过量。由于PTU与严重肝损害相关，特别是儿童发生风险增加[233]。PTU引起的肝损伤起病急、进展快，因此建议避免在儿童中使用PTU。

接受ATDs治疗的儿童需要监测体重。在GD治疗的儿童中，6个月内体重会明显增加，且会持续增加[234]。应注意体重增加所致的代谢异常。

青少年甲亢患者ATDs不良反应的监测和处理与成人相同。如儿童出现ATDs严重不良反应，应停止用药，仔细评估病情、充分和患者及其家属沟通，选择甲亢其他治疗方式，如手术和131I治疗[235,236]。

推荐10-3：建议以书面形式向患者或监护人提供ATDs不良反应的相关信息，在开始ATDs治疗前评估血常规和肝功能，并在用药后密切监测不良反应，及时处理。(强推荐，中等质量证据)

推荐10-4：儿童和青少年GD患者，ATDs治疗后如出现严重不良反应、复发或不能坚持药物治疗，建议改用131I或甲状腺全切术治疗，不建议更换其他ATDs。(强推荐，低质量证据)

四、儿童和青少年GD患者ATDs治疗的疗程

儿童和青少年使用ATDs疗程存在争议，目前缺乏对儿童和青少年GD患者观察的临床数据。在使用ATDs治疗1~2年的儿童和青少年中，缓解率一般为20%~30%[237,238,239]。ATDs通常至少使用3年，并且当TRAb达标数月后方能停药。如果根据患者的临床症状和疾病特点评估其缓解的可能性较低，应考虑延长ATDs的疗程(≥5年)。患者存在以下情况者，即便ATDs治疗2年，临床缓解率仍然很低：甲状腺明显肿大，年龄<12岁，血清TRAb滴度高，FT4水平高于50 pmol/L，建议更改治疗方式。

另一种观点认为，如患者耐受ATDs治疗，也可延长ATDs的使用时间，低剂量的MMI长期治疗的安全性已被证实。此方式可作为最终决定手术或131I治疗前的过渡治疗手段。但对于接受ATDs治疗超过2年的患者，需每半年到1年重新评估适合GD的治疗方式，直至家长和患者本人接受手术或131I治疗。在儿童和青少年GD患者中，生物制剂类免疫调节剂尚未证实疗效及安全性。

推荐10-5：儿童和青少年GD患者如果在1~2年的MMI治疗后仍未缓解、或接受长程ATDs治疗的青少年患者，需6~12个月评估病情情况，重新考量适合的治疗方式。(强推荐，低质量证据)

推荐10-6：儿童和青少年应避免使用生物制剂类的免疫调节剂。(强推荐，中等质量证据)

五、儿童和青少年GD患者的手术准备

药物治疗是儿童和青少年GD的主要治疗手段，但在以下情况可选择手术治疗[1,240]：建议考虑根治性治疗方案的小龄儿童GD患者(<5岁)；巨大甲状腺肿(>80 g)，ATDs治疗不能缓解者；ATDs治疗效果不佳或不能耐受其不良反应，且无法接受131I治疗者；合并甲状腺癌者；患者希望疾病短期内完全缓解者。

手术采用全甲状腺或者近全甲状腺切除术[1,240,241,242,243]。术后须终身行LT4替代治疗。

术前准备包括MMI控制甲状腺功能。碘化钾(50 mg碘/滴)可给予1~2滴(即0.05~0.1 mL)，每天3次，术前使用10 d，可混在果汁或牛奶中服用[1,240]。

儿童甲状腺手术术后并发症的发生率高于成年人，患儿年龄越小，其手术并发症的发生率越高[244,245,246]。出血、声音嘶哑(喉返神经麻痹)和甲状旁腺功能减退症是常见的手术并发症。经验丰富的外科医生完成此类手术可降低手术并发症的发生率。由儿科内分泌专家、经验丰富的外科医生和麻醉师组成的多学科医疗团队将会为GD患儿带来最好的治疗效果。当手术由无相关手术经验的医生实施时，患者术后并发症的发生率大约是专科医生2倍[244]；而当手术是由熟练的儿童外科医生实施时，永久性甲状旁腺功能减退症和喉返神经麻痹发生风险较低，分别<2%和1%[244,247,248,249]。

推荐10-7：儿童和青少年GD患者须严格掌握手术适应证，术前应使用MMI使甲状腺功能恢复正常，同时术前应服用碘制剂。(强推荐，低质量证据)

推荐10-8：儿童GD的手术方式选择全甲状腺或近全甲状腺切除术，术后须终身行LT4替代治疗。(强推荐，中等质量证据)

六、儿童和青少年GD患者的131I治疗

131I治疗在儿童和青少年患者中已广泛应用，但对131I治疗后继发肿瘤的担心，使得在儿童GD患者中的应用相对谨慎。目前关于儿童GD患者中131I的应用与甲状腺癌发生风险相关性的文献非常少，一般认为在经受外源射线照射后甲状腺癌发生风险在<5岁的儿童中最高，并随年龄增加逐渐降低。目前亦尚未发现131I剂量与儿童甲状腺癌的风险增加相关。尽管目前缺乏有效证据，但对5岁以内的儿童应避免使用131I治疗。对符合131I治疗适应证的5~10岁儿童GD患者，131I治疗剂量建议不超过370 MBq(10 mCi)[1]。

儿童和青少年GD患者131I治疗的适应证：ATDs治疗无效，或有严重不良反应；有手术禁忌证或不宜手术。131I治疗的禁忌证：确诊或可疑有甲状腺癌患者。

儿童和青少年GD患者131I治疗前的准备、确定131I剂量的方法与成人GD相同[1]。如果治疗剂量不足，导致反复131I治疗，有增加甲状腺癌发生的风险。

除了甲减外，儿童和青少年131I治疗的不良反应并不常见。不足10%的儿童在131I治疗1周后有甲状腺轻微的触痛，服用非甾体类抗炎药可以在24~48 h内有效缓解疼痛。

推荐10-9：对于5岁以上的儿童和青少年GD甲亢患者，131I治疗是安全有效的治疗方法。对ATDs治疗无效或有严重不良反应以及有手术禁忌证或不宜手术的儿童和青少年GD患者可应用131I治疗。但是5岁以内的儿童GD患者应避免应用131I治疗。(弱推荐，低质量证据)

第11部分　妊娠期甲亢的处理

一、妊娠期甲状腺毒症的诊断

妊娠期甲状腺毒症患病率为0.1%~1%，其中GD(包括妊娠前和新发的患者)占85%，妊娠期一过性甲状腺毒症(GTT)占10%，其他还包括TA、TMNG、甲状腺破坏、外源性甲状腺激素应用过量等[250,251,252,253]。

妊娠早期胎盘分泌hCG增加，通常在8~10周达到高峰。hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用，甲状腺激素产生增多可反馈抑制TSH分泌[252,254]，使血清TSH降低20%~30%[255]。TSH下限较非妊娠妇女平均降低0.1~0.4 mU/L，20%妊娠妇女可降至0.1 mU/L以下[253,256,257]。血清hCG升高和TSH降低发生于妊娠8~14周，妊娠10~12周TSH下降至最低点。与非妊娠妇女相比，FT4参考值上限在妊娠早期增加，在妊娠中晚期逐渐下降[258]。妊娠期间，TBG产生增加，清除减少。TBG从妊娠6~8周开始增加，妊娠16~20周达到顶峰，一般较妊娠前增加1.5~2倍，TT3和TT4浓度也随之增加，一直持续到分娩[253]。妊娠期的上述生理性变化决定了需要建立妊娠期特异性甲状腺功能指标的参考范围[259]。

TSH<妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，提示可能存在甲状腺毒症，应详细询问病史、体格检查、测定T3、T4、TRAb及TPOAb。若FT4和FT3高于妊娠期特异性参考范围，或TT4和TT3在妊娠中晚期高于非妊娠期参考范围上限1.5倍，可诊断为妊娠期甲状腺毒症；若FT4和FT3正常，则可诊断为妊娠期亚临床甲状腺毒症。

推荐11-1：诊断妊娠期甲状腺毒症，要应用妊娠期特异性甲状腺功能指标的参考范围。(强推荐，中等质量证据)

二、妊娠期甲亢的管理

甲亢控制不佳与多种不良妊娠结局相关[260,261]，还可能影响子代智力和神经系统发育[262,263]。GTT通常发生于妊娠前半期，与hCG产生过多有关[264]。对症治疗包括控制呕吐、纠正水电解质平衡失调等，不需给予ATDs治疗[264,265]。

GD甲亢妇女应在甲状腺功能正常、病情平稳后再妊娠，备孕期优先选用PTU。接受ATDs治疗的甲亢妇女，一旦确定妊娠，可暂停ATDs，并立即检测甲状腺功能和TRAb，根据FT4和FT3水平决定是否继续应用ATDs。MMI和PTU均可致胎儿畸形[90,266,267,268,269,270]，妊娠6~10周是胎儿畸形的危险窗口期[252,271]，两种药物畸形发生率相近，但PTU所致程度较轻[268,269,270]，故妊娠早期优选PTU。妊娠中晚期若需继续ATDs治疗者，继续应用PTU还是转换成MMI，目前缺乏研究证据。两种药物转换时要注意监测甲状腺功能和药物不良反应[272,273]。LT4与ATDs联合应用会增加ATDs剂量，增加胎儿出现甲状腺肿和甲减的风险。妊娠期原则上不采用手术治疗甲亢，若病情需要，甲状腺切除术最佳时机为妊娠中期[274]。

妊娠期应使用最小有效剂量的ATDs，控制目标为FT4和TT4接近或轻度高于正常参考范围上限，TSH水平不作为控制目标[275,276,277]。甲状腺功能监测在妊娠早期每1~2周1次，中晚期每2~4周1次，达到目标值后每4~6周1次[278,279]。

产后GD管理与非妊娠期相同，哺乳期如需ATDs治疗，需权衡利弊，且应在哺乳后服药[252,261]。

推荐11-2：GD妇女应在甲状腺功能正常、病情平稳后再妊娠，以减少不良妊娠结局。(强推荐，低质量证据)

推荐11-3：GTT与妊娠早期hCG产生过多有关，不主张给予ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

推荐11-4：妊娠早期首选PTU治疗。妊娠期原则上不采用手术治疗甲亢，若病情需要，甲状腺切除术最佳时机为妊娠中期。不推荐LT4与ATDs联合用药。(强推荐，中等质量证据)

推荐11-5：妊娠中晚期若需继续ATDs治疗者，继续应用PTU还是转换成MMI无明确推荐。(无推荐，低质量证据)

推荐11-6：妊娠期间甲状腺功能控制目标是应用最小有效剂量的ATDs，使FT4接近或轻度高于参考范围上限。妊娠早期每1~2周监测1次甲状腺功能，中晚期每2~4周监测1次，达到目标值后每4~6周监测1次。(强推荐，中等质量证据)

推荐11-7：GD妇女哺乳期如需ATDs治疗，需权衡利弊，且应在哺乳后服药。(弱推荐；低质量证据)

三、妊娠期TRAb的监测

血清TRAb是诊断GD的主要标志物，对于妊娠期甲亢的鉴别诊断具有重要价值。TRAb可透过胎盘，对胎儿甲状腺功能产生影响，故妊娠期(特别是妊娠后半期)TRAb水平升高提示可能发生胎儿和新生儿的甲亢或甲减[261,276,280,281,282,283]。

妊娠期GD妇女监测TRAb的适应证包括：目前患有未治疗或正在应用ATDs治疗的甲亢；既往甲亢，有131I治疗或甲状腺切除术病史；有分娩新生儿甲亢病史；妊娠期行甲状腺切除术治疗甲亢[284]。多数GD妇女TRAb水平随妊娠周数增加而降低。如果应用ATDs治疗的妊娠妇女TRAb转阴，为了避免胎儿出现甲减和甲状腺肿，可尝试ATDs减量或停药。既往经过ATDs治疗后病情缓解且甲状腺功能正常、TRAb阴性的甲亢妇女，妊娠期不需要监测TRAb[284]。

胎儿甲状腺在妊娠20周时功能逐渐发育健全。如果妊娠早期TRAb升高，需要在妊娠18~22周时再次复查TRAb；如果妊娠早期TRAb阴性，则不需要再次检测。妊娠晚期检测TRAb有助于评估妊娠结局。高水平的TRAb(高于参考范围上限3倍以上或>5 IU/L)提示需要对胎儿进行密切随访[283,285,286,287]。

推荐11-8：既往应用131I治疗或手术切除治疗、目前未治疗或正在应用ATDs治疗的GD妇女在妊娠早期应检测TRAb。(强推荐，中等质量证据)

推荐11-9：若妊娠早期TRAb阴性，妊娠中晚期不需要再次检测。(弱推荐，中等质量证据)

推荐11-10：若妊娠早期TRAb升高，建议妊娠18~22周时再次复查。(强推荐，中等质量证据)

推荐11-11：若妊娠18~22周时TRAb升高或开始应用ATDs治疗，在妊娠晚期需再次检测TRAb，以评估胎儿和新生儿监测的必要性。(强推荐，中等质量证据)

四、产后甲状腺炎的诊治

产后甲状腺炎(PPT)是指妊娠前甲状腺功能正常妇女在产后1年内出现的甲状腺功能异常[288]。PPT是自身免疫性甲状腺炎的一种类型，患病率约5.4%，TPOAb水平越高，患病风险越大[289]。44%的PPT患者有GD病史[290]，正在接受LT4治疗的HT可增加PPT风险[291]。

典型PPT临床经过3个阶段：甲状腺毒症期、甲减期及恢复期；不典型病例仅表现为甲状腺毒症期或甲减期[292]。PPT的甲状腺毒症期需与产后发生的GD相鉴别。PPT的甲状腺毒症通常发生于产后2~6个月，是由于甲状腺破坏、甲状腺激素释放入血所致，可自行缓解，TRAb阴性。GD病情相对较重，常伴有眼征，多数有TRAb升高[293]。产后GD与PPT有时可共存[292]。PPT的甲减期出现在产后3~12个月，个别患者转为永久性甲减[294,295]。

PPT的甲状腺毒症期不主张ATDs治疗[296]，对于有明显症状的患者可给予小剂量β-受体阻滞剂[297]。甲减期可给予LT4治疗[289]，4~8周随访1次，至甲状腺功能恢复正常。在持续治疗6~12个月后LT4可尝试减量，以判断甲减是暂时性还是永久性。

推荐11-12：PPT在产后1年内发病，典型病例临床上经历甲状腺毒症期、甲减期及恢复期3个阶段，不典型病例仅表现为甲状腺毒症期或甲减期。PPT的甲状腺毒症期需要与产后发生的GD相鉴别。(强推荐，低质量证据)

推荐11-13：PPT的甲状腺毒症期不主张给予ATDs治疗，可给予小剂量β-受体阻滞剂对症治疗。甲减期可给予LT4治疗，4~8周随访1次，至甲状腺功能恢复正常。(强推荐，低质量证据)

第12部分　老年GD甲亢的管理

一、年龄对甲亢诊断指标的影响

老年人下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴的增龄性改变主要表现为：T4转化为T3减少，TT3、FT3水平下降而FT4水平轻度升高或保持不变，FT3/FT4比值降低，TSH水平升高[298,299,300]。年龄主要影响TSH参考范围上限值，40岁以上年龄每增加10岁，TSH参考范围上限升高0.3 mU/L[301]，我国的数据提示年龄>18岁，每升高10岁，TSH参考范围上限升高0.534 mU/L[302]，采用年龄特异性TSH参考范围后临床甲亢患病率无显著变化(0.7%对0.52%)，亚临床甲亢患病率下降(3.8%对0.73%)[303]。迄今尚未有令人信服的证据证明改变老年人TSH参考范围对健康结局有影响[304]，故目前临床仍沿用成人TSH参考范围。

推荐12-1：无年龄特异性参考范围时，建议采用成人参考范围诊断老年甲亢。(强推荐，中等质量证据)

二、碘营养对老年甲亢患病率和病因构成的影响

碘营养状态是老年甲亢的患病率、病因构成的重要影响因素。中国实行普遍食盐加碘政策20余年，临床甲亢和GD患病率随年龄增长显著降低，50岁以下分别为0.82%~0.85%和0.55%~0.59%，60~69岁分别为0.65%和0.46%，≥70岁为0.47%和0.28%。老年临床甲亢患病率在碘缺乏地区高于普通成人[305]，而在碘充足地区随增龄而下降，低于普通成人，其中65%~75%为轻度[8,306]。

老年甲亢常见病因包括GD、TMNG和TA，其他少见病因包括垂体TSH瘤和滋养细胞层肿瘤及转移的分化型甲状腺癌。碘充足地区老年人甲亢的病因主要是GD，碘缺乏地区老年人甲亢主要是TMNG[305]。碘致甲亢在老年人中常见，老年人使用含碘造影剂引起碘致甲亢的风险增大。6%~10%服用胺碘酮的患者会出现甲状腺毒症，在碘缺乏地区更易发生[307]。

三、老年甲亢的临床特点

老年甲亢起病隐匿，缺乏典型的高代谢症候群[308,309]，心血管疾病相关症状常为首发和主要表现，如心悸、心房颤动、收缩压增高、脉压增宽、心力衰竭及在冠心病基础上诱发的心绞痛[308,310]，而疲劳、虚弱、烦躁、神志不清、痴呆和肌病等非特异性表现，常被误认为增龄性改变。除体重减轻和呼吸急促外，大多数典型症状随年龄增长而减少[308]。一项纳入25例GD患者的小型临床研究显示，甲亢症状量表与FT4或FT3无明显相关，但与年龄增长呈负相关[311]。

老年淡漠型甲亢更常见，常表现为体重减轻、抑郁和躁动，缺乏交感神经兴奋的症状；可伴有疲倦、厌食、冷漠、认知功能减退和肌无力。老年甲亢可有非特异性表现，如虚弱、持续性呕吐、高钙血症等。

甲亢增加老年患者心血管疾病风险的同时还可导致老年人注意力减退、情绪和认知改变；增加老年人骨质疏松症和骨折风险。GO发病高峰在50~60岁，但60岁以上男性更易出现视神经病变[312]。老年GD甲亢患者的甲状腺肿大程度低于年轻患者，但老年TMNG患者可有巨大甲状腺肿或胸骨后甲状腺肿，常出现呼吸困难等压迫症状。

四、老年甲亢的综合评估

老年人在衰老基础上常并存多种其他慢病、老年综合征，常接受多种药物治疗，这些因素均会影响其健康状态[313,314,315]。基于全面反映老年人功能、心理和社会适应能力的目的，建议在临床和研究中采用老年综合评估(CGA)方法。评估项目主要有日常生活能力包括基本日常生活能力、工具性日常生活能力和高级日常生活能力[306,316,317]；移动/平衡能力；理解/交流能力包括认知能力[216]；心理与情绪如抑郁、焦虑评估；营养不良评估；肌少症(握力、6 m步行测试、身体成分分析)和衰弱(Fried衰弱表型，Frail量表)评估[318,319,320]；生活质量评估。

推荐12-2：建议采取CGA方法对老年甲亢患者进行全面评估，指导治疗，预估疾病风险和预后。(弱推荐，低质量证据)

五、老年甲亢的治疗选择

对于病情较轻且无心脏并发症的老年GD甲亢患者，首选ATDs治疗。对于生存期有限的老年TMNG患者，或者不能遵守辐射防护的患者，可长期服ATDs药物维持治疗[184]。静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的老年患者，推荐β-受体阻滞剂治疗。

老年甲亢患者甲状腺激素升高程度通常较轻，而ATDs不良反应与剂量相关，建议ATDs起始剂量不宜过高。MMI每天总量5~20 mg口服或PTU每天总量50~300 mg分次口服。治疗过程中应密切关注ATDs的不良反应，对于存在认知障碍的患者应与家属或监护人签署书面知情同意书。

ATDs治疗疗程通常为18~24个月。虽然meta分析显示相对于年轻患者，老年患者ATDs治疗缓解率高、复发率低[321]，但停用ATDs后甲亢复发率仍达40%~60%。为了避免甲亢复发导致的心血管不良反应，针对衰弱、复发、不接受131I治疗或存在甲状腺手术禁忌证者，小剂量ATDs长期维持治疗能有效控制甲状腺功能，且耐受性良好[322]。

老年甲亢伴有心房颤动、快速型心律失常、心力衰竭等心脏病，或TMNG和TA，首选131I治疗[306]。手术不作为老年甲亢患者的首选治疗方案，但当巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并原发性甲状旁腺功能亢进症时应选择手术治疗[323]。

推荐12-3：病情较轻且无心脏并发症的老年GD甲亢患者，首选ATDs治疗；生存期短或不适合行131I或手术治疗的TMNG和TA者，可选择ATDs长期维持治疗。(弱推荐，低质量证据)

推荐12-4：伴有心房颤动、快速型心律失常、心力衰竭等心脏病的老年GD甲亢、TMNG和TA，首选131I治疗。(弱推荐，低质量证据)

推荐12-5：巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并原发性甲状旁腺功能亢进症时，应选择手术治疗。(弱推荐，低质量证据)

六、老年GD甲亢的131I治疗

131I治疗尤其适用于老年患者，特别是伴有心血管疾病者[324]。禁忌证为确诊或可疑有甲状腺癌的患者。

131I治疗前的低碘饮食要求与成人相同。因老年GD患者常伴有心血管疾病或其他合并症，在131I治疗后存在短期甲状腺毒症加重的风险，如无用药禁忌，所有老年GD患者在131I治疗前宜使用β-受体阻滞剂。

老年GD患者131I治疗剂量的计算方法与成人相同。年龄是调整131I治疗剂量的影响因素，在同等情况下，治疗剂量较成人有所增加。131I治疗后需密切观察患者的症状变化，及时发现甲减并予以纠正。可依据治疗后甲状腺功能等变化，在无禁忌证的情况下，继续予以β-受体阻滞剂，或在131I治疗3~7 d后继续应用ATDs(首选MMI)控制症状。

推荐12-6：131I治疗是老年GD甲亢的一线治疗方法。(强推荐，中等质量证据)

推荐12-7：老年GD患者在131I治疗前应强调多学科合作，对伴有的严重基础疾病和并发症予以规范治疗。如无禁忌证，老年GD131I治疗后宜继续予以β-受体阻滞剂，或在131I治疗3~7 d后应用ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

七、老年GD甲亢的手术治疗

老年GD患者的术前准备同一般患者，ATDs控制症状后口服碘剂7~10 d，特殊情况时(如对ATDs存在严重不良反应等)可参考成人快速术前准备；术前应注意CGA及改善全身各系统功能，对可疑合并甲状腺癌患者应行细针穿刺细胞学检查(FNA)确诊。

应由经验丰富的外科医师实施全甲状腺或近全甲状腺切除术，甲状腺手术范围尽可能彻底，避免甲亢复发[1]。术后须终身行LT4替代治疗。

术后以多系统支持治疗为主，注意心律、血压的变化。老年GD患者术后尤其应警惕甲亢危象：老年患者常缺乏高热、大汗、心率增加等典型的高代谢症状，更多表现为淡漠型危象，特征是极度虚弱和情绪冷漠；体温升高不明显；可发生充血性心力衰竭、肝衰竭、脑梗死、急性腹痛、癫痫、卒中、昏迷及休克[325]。应早期识别，积极进行多学科综合治疗。

推荐12-8：老年GD患者手术须严格掌握手术适应证，并进行妥善的围手术期支持治疗。应由有经验的医生实施全甲状腺或近全甲状腺切除术，术后须终身LT4替代治疗。(强推荐，低质量证据)

八、老年亚临床甲亢患者治疗与随访

老年患者明确SH诊断后，需依据TSH水平、合并症、病因及高代谢症候群等进一步评估是否需要治疗。TSH持续<0.1 mU/L，或年龄≥65岁，或有合并症(心脏病高危因素、心脏病患者、骨质疏松、未接受雌激素或双膦酸盐治疗的绝经妇女)及有甲亢症状的SH个体都应接受治疗[5]。治疗原则应基于病因且与临床甲亢相同。

SH的治疗目标是使患者甲状腺功能恢复正常，TSH达相应年龄段目标范围内的水平，降低心血管事件和骨折等风险，高代谢症候群、骨密度及TSH位于年龄特异性范围等可作为终点事件参与评估治疗效果。

存在SH并发症高风险的患者，应在2~6周内复查TSH和FT4。对于其他患者，在开始治疗前3~6个月复查血清TSH值以明确其是否为持续性降低很重要。

小部分老年患者尽管有持续性的低TSH，当血清FT4和TT3位于正常值范围的下半区间时，可暂不治疗，观察随访。

推荐12-9：老年SH患者存在心脏病高危因素、心脏病、骨质疏松症风险时要同时积极治疗。(弱推荐，低质量证据)

第13部分　Graves眼病的诊治

一、GO的定义及流行病学

Graves眼病(GO)，又称甲状腺相关眼病(TAO)，是GD主要的甲状腺外表现，但在慢性自身免疫性甲状腺炎甲减患者中也有发生[326]。GO相对罕见，预估发病率男性0.5~0.9例/10万人年，女性2.7~3.3例/10万人年，其中较常见的是轻度和非进展性病例，中重度病例仅占GO的5%~6%[327,328]。约40%的GO与甲亢同时出现，40%的GO在甲亢后发生，还有少部分患者有明显的GO而不伴甲亢，称为甲状腺功能正常性GO(EGO)。GO通常表现为双侧突眼或非对称性突眼，仅有一部分的患者表现为单侧突眼，此时，TRAb测定有诊断意义。

二、GO的诊断

参照Bartley的GO诊断标准[329]并基于专家意见，本指南推荐诊断标准具体如下：(1)若患者以眼睑退缩为首发症状，需合并以下3项体征或检查证据之一，并排除其他原因后即可做出诊断：①甲状腺功能异常和(或)甲状腺相关抗体异常(以下之一)：FT3、FT4、TT3、TT4、TSH和(或)TRAb异常；②眼球突出(眼球突出度>18.6 mm，或双眼突出度差值>2 mm，或进行性眼球突出)；③眼外肌受累：影像学检查(眼眶CT或MRI)表现为不累及肌腱的单条或多条眼外肌中后段规则性增粗。(2)若患者以甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常为首发症状，需合并以下3个体征之一，并排除其他原因后即可做出诊断：①眼睑退缩；②眼球突出；③眼外肌受累。

对于甲状腺功能正常者、单眼受累起病者应排除特发性眼肌病、颈动脉海绵状瘘管、炎性假瘤、眼眶肿瘤及转移瘤等疾病。

三、GO病情活动性评估

GO的病程经历两个阶段：炎症活动期与静止期。炎症活动期眶后大量淋巴细胞浸润，成纤维细胞活化，氨基葡聚糖沉积和水肿。炎症活动期消退后其严重程度会达到平台期，若在活动期进行早期免疫干预治疗，抗炎消肿，则可以显著降低疾病最终的严重程度。

临床活动性评分(CAS)见表6[330]，由7项组成，每项1分。如果CAS≥3分，则为活动期。此外，根据2016版ATA指南[1]还包括3项评分要素，眼球突出度增加>2 mm，注视任何方向的眼球运动减少≥8°及在1~3个月内Snellen表上视力下降≥1行[1]。当缺乏对以往病情的评估，无法进行10分制的后3项要素评估时，常使用7分制CAS评估法。

评估GO活动期的其他辅助检查包括：(1) A型超声成像，可分析不同组织的回声强度值，从而判断GO的活动性。在GO活动期，由于眼肌水肿和淋巴细胞浸润，眼肌反射率(EMR)数值较低，纤维化眼肌显示的EMR较高。(2) MRI和CT显示眼眶内软组织增厚程度和分布(如眼肌增厚、眼眶脂肪水肿、视神经眶尖挤压)。CT不能分辨出活动性，MRI加脂肪抑制有助于量化疾病活动性和预测抗炎治疗的反应[331,332,333]。生长抑素受体显像可以利用放射性核素标记的奥曲肽，显示其与眼眶组织受体的结合情况，也可以判断GO是否为活动期[334]。

四、GO严重度的评估

GO疾病的严重程度分为轻度、中度、重度和威胁视力，见表7[331]。也可以NOSPECS标准进行GO疾病严重度分级，但并非所有的GO病程都是由0级向6级顺序典型发展，见表8。在疾病病程不同时期，GO活动性与严重度并不总是相关。

推荐13-1：通过相关临床症状、体征和辅助检查，并排除其他眼科疾病，做出GO诊断，并完成临床活动度和严重程度的评估。(强推荐，中等质量证据)

五、GO的危险因素与预防

TSHR是GD和GO的共同抗原[335,336]，甲状腺功能异常(无论甲亢与甲减)都对GO有负面影响。在GD和桥本甲状腺炎的儿童和成人中，高滴度的血清TRAb(>5倍上限)与GO有关[337,338,339]。GO的发生和吸烟密切相关[327,340]。吸烟会增加GO患病风险[327]和加重其病情[327]；吸烟者在接受131I治疗后GO的发生或进展可能性更高；吸烟者接受免疫抑制治疗的疗效更差[341]，因此所有GD患者无论是否存在GO都应戒烟。131I会促进GO发生和(或)进展[342,343]，联合短期口服泼尼松治疗可预防131I相关的GO进展[342,344,345]。高胆固醇血症是GO一项新的潜在风险因素[346]，尽管缺少随机对照试验，但GO患者可以考虑使用他汀类药物控制高胆固醇血症。

推荐13-2：所有GO患者应尽快恢复并维持甲状腺功能正常，都需戒烟。(强推荐，高质量证据)

推荐13-3：有GO危险因素(吸烟、重度或不稳定甲亢、高滴度血清TRAb)、病情进展或新发GO患者，如行131I治疗，应给予短期口服泼尼松或泼尼松龙。(强推荐，高质量证据)

六、GO患者甲亢的治疗

在GO存在的情况下，恢复和维持甲状腺功能正常是必要的，ATDs治疗可以使甲状腺功能恢复正常并使TRAb水平下降[347]。131I治疗会使TRAb升高从而导致GO的风险增高，在使用131I治疗存在GO风险的患者中，可以给予短期口服小剂量泼尼松预防GO的发生。GO高风险患者：泼尼松0.3~0.5 mg·kg－1·d－1作为起始剂量，逐渐减少，3个月后停药；GO低风险患者：泼尼松0.1~0.2 mg·kg－1·d－1，逐渐减少，6周后停药。如果没有GO进展的危险因素，如吸烟和高滴度血清TRAb，长期稳定非活动的GO患者不用泼尼松预防。手术治疗不会对GO带来不良影响。

如果GO轻度或中重度且长期处于非活动状态，则可以根据患者的偏好选择上述任一种治疗方案[330]。对长期处于中重度非活动的且存在危险因素的GO患者，若选择131I治疗，可以考虑口服糖皮质激素预防GO活动。

如果轻度和活动性GO，可以ATDs治疗或手术治疗，若使用131I治疗，可联合口服泼尼松/泼尼松龙预防[15]。如为中重度且活动性GO或GO危及视力时，甲亢应该使用ATDs治疗，必要时也可采用手术，不建议应用131I治疗[1]。

推荐13-4：轻度非活动性GO，根据患者的偏好可选择ATDs、手术治疗或131I治疗。(强推荐，低质量证据)

推荐13-5：轻度活动性GO，首选ATDs或手术治疗，如果选择131I治疗，则应使用糖皮质激素预防GO进展。(强推荐，中等质量证据)

推荐13-6：中重度且长期非活动性GO，根据患者的偏好可选择ATDs、131I或手术治疗，但如果选择131I治疗并且存在危险因素(吸烟、高滴度TRAb)则应考虑糖皮质激素预防GO活动。(强推荐，低质量证据)

推荐13-7：中重度且活动性GO或GO危及视力时，甲亢应该使用ATDs治疗，必要时也可采用手术治疗，不建议应用131I治疗。(强推荐，中等质量证据)

推荐13-8：威胁视力GO，使用ATDs治疗甲亢。(强推荐，中等质量证据)

七、非活动性GO患者突眼的治疗

GO患者眼睛干燥与以下因素有关，即眼睑裂隙宽度增加、眼球突出、瞬目减少、眼睑滞后、眼球运动迟缓、限制性抬高缺陷导致的贝尔现象不佳和泪膜渗透压改变。建议白天使用人工泪液和眼用凝胶/软膏，遮盖眼睑或在晚上使用游泳镜。有严重的眼球运动迟缓的患者可进行康复手术治疗。此外提上睑肌注射肉毒杆菌毒素可缩小眼睑开口[348]。突眼或眼球运动受限可以在非活动期进行康复手术。

推荐13-9：所有GO患者在病程中都应该局部使用人工泪液，角膜暴露的患者注意保护角膜，非活动性GO可以选择康复手术治疗。(强推荐，低质量证据)

八、轻度活动性GO患者突眼的治疗

大多数轻度GO患者的眼部表现会自然消退，可以观察随访和(或)局部治疗[330]。生活在缺硒地区的患者可以通过补硒来改善GO的生活质量评分(QoL)和总体眼部结局，不易进展为更严重GO，并在停用硒后6个月内仍可获益[349]。元素硒每天100~200 μg，疗程6个月，因人而异。长期过量服用硒会导致瘙痒、血糖升高等不良反应。此外补硒对富硒地区患者是否有益，还有待证实。少数影响到QoL的轻度活动性GO患者，可以应用小剂量免疫调节剂[330]。轻度活动性GO患者突眼的治疗流程见图2。

图2 轻度活动性GO患者突眼的治疗流程

推荐13-10：轻度活动性GO可以在控制危险因素前提下随访观察和(或)局部治疗，或给予6个月的补硒治疗。(强推荐、中等质量证据)

九、中重度活动性GO患者突眼治疗

对于中重度活动性GO患者，首先选择一线药物治疗，治疗时机越早越好。如果在发病后1年内治疗GO，通常能够缩短疾病活动期，改善眼部表现。免疫抑制治疗的有效性在50%~80%[350]。一线治疗疗效不佳者，可单独或联合使用不同的二线治疗方法。中重度活动性GO患者突眼治疗流程见图3。

图3 中重度活动性GO患者突眼治疗流程

1．一线治疗方案：糖皮质激素

糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用；抑制眼眶成纤维细胞的增殖；抑制糖胺聚糖合成和释放，是中重度活动性GO的一线治疗药物。使用时要注意排除活动性肝炎、肝功能损害、心血管疾病、控制欠佳的糖尿病、青光眼、消化性溃疡出血和精神性疾病等禁忌证。

糖皮质激素的给药方式有三种：静脉输注、眼球旁注射及口服。静脉甲泼尼龙冲击治疗效果更佳，不良反应更少，因此优先静脉给药。对于不能耐受全身静脉应用糖皮质激素不良反应的患者，可以糖皮质激素眼球旁注射。

静脉给药：对于大部分中重度活动性GO患者选择甲泼尼龙4.5 g方案(输注甲泼尼龙0.5 g/周×6周，接着0.25 g/周×6周，总疗程12周)，能有效的改善症状。严重的中重度活动性GO患者(持续/不持续的复视，严重的眼球突出，严重的软组织受累)可以选择甲泼尼龙7.5 g方案(输注0.75 g/周×6周，接着0.5 g/周×6周，总疗程12周)。研究显示12周方案与相同累积剂量缩短疗程方案比较，虽然疗效相当，但长疗程方案耐受性好，并减少了不良反应，显著改善了生活质量[351]。安全数据表明，除威胁视力的GO外，单次静脉剂量不应超过0.75 g，每个周期的累积剂量应< 8.0 g,否则会导致糖皮质激素诱导的不良事件，包括肝毒性和严重的心血管不良事件。

口服：固定剂量100 mg/d泼尼松，最好是1 mg/kg体重，并逐渐减少5~10 mg/周，直到停药，总疗程4~6个月[352,353,354]。

眼球旁注射：曲安奈德20 mg/周，连续4周[355]。

2．一线治疗方案：糖皮质激素联合麦考酚钠

静脉注射甲泼尼龙(0.5 g/周×6周，0.25 g/周×6周，累积剂量4.5 g)，同时口服麦考酚钠0.72 g/d×24周(或吗替麦考酚酯1 g/d×24周)，与静脉单一输注同一累积剂量糖皮质激素疗法相比，联合用药可以改善CAS、眼睑和泪阜肿胀、眼眶疼痛、球结膜水肿、凝视、GO-QoL及视觉功能评分[356,357,358]。如果没有麦考酚钠，则给予吗替麦考酚酯(1 g吗替麦考酚酯相当于0.72 g麦考酚钠)[330]。

推荐13-11：中重度活动性GO的一线疗法包括单纯甲泼尼龙静脉注射或甲泼尼龙静脉注射联合口服麦考酚钠(或吗替麦考酚酯)。(强推荐，中等质量证据)

3．二线治疗方案：糖皮质激素二次冲击

第1疗程4.5 g糖皮质激素方案若未取得理想疗效，经眼科和药物不良反应评估，3~4周后可进行第2个疗程的甲泼尼龙单药静脉注射。第2疗程需要给予更高的累积剂量7.5 g方案作为有效的二线治疗。

4．二线治疗方案：糖皮质激素联合免疫抑制剂

环孢素/硫唑嘌呤/甲氨蝶呤和糖皮质激素的联合应用：口服糖皮质激素联合环孢素的方案适用于单用激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的患者。环孢素初始剂量为5~7.5 mg·kg－1·d－1联合口服泼尼松龙50~100 mg/d，环孢素联合口服激素比单用口服激素有更好的眼科疗效和更低的复发率[359]。但目前还没有比较环孢素和静脉糖皮质激素联合治疗GO的随机对照试验。环孢素的主要不良反应为肝肾功能损害，不良反应较大。

硫唑嘌呤有协同激素的作用，能降低单用糖皮质激素的GO复发率。硫唑嘌呤耐受性不好，单用治疗GO效果不佳。静脉糖皮质激素和硫唑嘌呤的联合应用是否有效尚不清楚。

甲氨蝶呤(MTX)可以减少糖皮质激素的剂量，显著降低疾病活动度，适用于中重度活动性GO。通常方案为MTX口服或者皮下注射，20~25 mg/周与激素联合应用，同时每天补充1 mg叶酸，减少MTX造成的疲乏、恶心和脱发等不良反应。

推荐13-12：如果对初始一线治疗反应较差，GO仍然是中重度活动性，再次评估后，可以第2次激素冲击治疗，选择剂量7.5 g方案，每周期最大累积剂量为8 g；或者选择激素联合免疫抑制剂(环孢素或硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)治疗。(强推荐，中等质量证据)

5．二线治疗方案：眼眶放射治疗

眼眶放疗作为二线疗法，通过杀伤对射线敏感的T细胞和成纤维细胞，改善突眼及眼球运动受限。最常使用的方法是放射累计剂量20 Gy，分成10次在2周内完成；也可以每周1 Gy在20周内完成，有效且能够耐受。GO眼部症状在眼眶放疗过程中可能会出现轻微且短暂的恶化，可通过联合小剂量泼尼松口服来控制[360,361]。EUGOGO还推荐眼眶放疗联合静脉注射甲泼尼龙也可作为中重度活动性GO的一种二线治疗方案[330]。虽然传统的眼眶放射治疗是安全的[362]，但对于患有高血压或糖尿病视网膜病变的患者，以及考虑到远期致癌风险，应避免对35岁以下的患者进行眼眶放射治疗[363]。近些年出现了精准放疗即容积旋转调强放疗，能提供更好的覆盖，剂量更均匀，利于保护正常组织(晶体、眼球、视网膜、泪腺)。

推荐13-13：眼眶放疗是治疗中重度活动性GO有效的二线疗法。(强推荐，中等质量证据)

6．二线治疗方案：靶向免疫抑制剂

替妥木单抗(Teprotomumab)是抗IGF-1受体单克隆抗体[364,365]。可减少眼眶成纤维细胞内透明质酸和脂肪的生成、脂肪组织体积的缩小。对CAS、眼球突出度、GO-QoL的改善明显，尤其可显著改善眼球突出，适用于对糖皮质激素无效的中重度活动性GO。有炎症性肠病的患者禁忌使用。每3周静脉注射1次，共8次静脉注射，总疗程24周；第1次注射10 mg/kg，以后每次注射20 mg/kg。最常见的不良反应包括肌肉痉挛、恶心、脱发、腹泻、疲劳、听力障碍和高血糖。

利妥昔单抗(Rituximab，RTX)是一种抗CD20单克隆抗体[366]。通过抑制体内B淋巴细胞，而发挥免疫抑制作用。利妥昔单抗主要适用于静脉糖皮质激素治疗无效的中重度活动性GO患者二线用药，但不适用于有DON的突眼，因为会导致细胞因子释放综合征(淋巴细胞在用药或感染后出现活化、溶解，并释放出大量细胞因子所导致的一组临床综合征)。主要采用首次静脉用1 g RTX，间隔2周复用，共使用2次，总疗程2周。不良反应主要是细菌感染、病毒感染、中性粒细胞减少症、白细胞减少症及血管性水肿等。

托珠单抗(Tocilizumab)是一种抗IL-6受体单克隆抗体[367]。通过靶向IL-6受体降低眼眶成纤维细胞中TSHR的表达，减少眼眶容积的增大，从而发挥免疫抑制作用。托珠单抗对糖皮质激素抵抗型的GO患者的CAS及综合眼科评分改善较为明显。对托珠单抗过敏或者感染活动期患者禁忌使用。托珠单抗0、4、8和12周静脉注射8 mg/kg，每4周注射1次，共静脉注射4次，总疗程12周。托珠单抗会导致感染率和头痛率增高及超敏反应和肝功能损害。

推荐13-14：如果对糖皮质激素治疗反应较差，GO仍然是中重度活动性，可考虑应用替妥木单抗、利妥昔单抗或托珠单抗等。(强推荐，中等质量证据)

十、威胁视力的GO患者突眼的治疗

威胁视力的GO是紧急情况，需要立即治疗。视力受损或丧失可能是由于严重角膜暴露损伤，在极少数情况下，由于视神经牵拉、眼压升高和(或)角膜破裂，眼球半脱位导致急性视神经病变。在DON患者中，与静脉注射糖皮质激素作为一线治疗相比，立即减压并不会产生更好的结果。威胁视力GO的一线治疗是大剂量(单剂量500~1 000 mg)静脉注射甲泼尼龙，连续3 d或更推荐在第1周内每隔1 d治疗，第2周再重复第1周的治疗[368]，若有反应，则进行0.5 g/周静脉甲泼尼龙，总剂量不应超过8 g。若无反应或反应差，视力或视野下降时，需要强制进行紧急眼眶减压术。当发生严重的角膜溃疡或角膜破裂时，使用抗生素、手术和移植保护角膜。眼球半脱位采用眼眶减压术治疗。威胁视力的GO患者突眼治疗流程见图4。

图4 威胁视力的GO患者突眼治疗流程

推荐13-15：DON应立即给予大剂量甲泼尼龙单次静脉输注(每天0.5~1 g，连续3 d或第1周内隔天1次)，1~2周内如无反应或反应差应紧急行眶内减压术。眼球半脱位应尽早行眶内减压术。(强推荐，中等质量证据)

推荐13-16：严重的角膜暴露应紧急进行医学治疗或采取逐步增加侵入性手术的方式，以避免进展为角膜破裂；后者应立即手术治疗。(弱推荐，低质量证据)

十一、GO的疗效评估

GO治疗效果评估应通过使用主观结果如患者报告结局(PRO)和客观结果如医生报告结局(CRO)进行标准化，在干预治疗后的固定时间间隔进行评估[330]。

首选的PRO是GO-QoL视觉功能评分问卷与社会心理评分问卷。视觉功能评分和社会心理评分各8个问题，需患者独立完成量表。治疗前后相差6~8分以上有意义。

最佳的CRO取决于GO治疗的方案。对于中重度活动性GO，建议使用下表(表9)所列的综合要素评估[1]：一只眼睛病变症状改善≥2个而另一只眼没有恶化被认为是治疗有效[369]。其他的眼部特征、血清学和影像学特征可作为次要结果，包括视力、眼压、眼眶容积评估、MRI和血清TRAb的滴度等。治疗效果的最佳评估时间应在最后一次治疗干预后3个月。

十二、GO治疗的眼科处理时机

GO活动期，严重暴露性角膜病变的患者需要进行减压手术，而对于DON患者静脉糖皮质激素治疗无效的患者，减压手术是二线治疗。局部治疗(角膜修补术、角膜贴片或胶合术)可以作为临时措施使用，以保护角膜表面损伤或纠正角膜极度变薄，从而降低在随后的减压手术过程中自发性眼球穿孔的风险。GO患者在病情非活动期，可进行眼科手术康复治疗[330]，在炎症后的静止期，残留的畸形(眼球突出、眼睑退缩、眼睑和眼眶周围浮肿、斜视以及相关症状如沙眼、眼球后或周围紧张和复视)可以通过减压、眼部整形和斜视手术相结合的方法来治疗[370]。

推荐13-17：严重暴露性角膜病变的GO患者、静脉输注糖皮质激素治疗无效的DON患者，需要进行减压手术；GO患者在病情稳定时，可进行眼科手术康复治疗。(强推荐，低质量证据)

第14部分　其他原因引起的甲状腺毒症

一、破坏性甲状腺炎引起的甲状腺毒症

自身免疫、感染、化学物质以及机械损伤等因素引起的甲状腺破坏可以使甲状腺所储备的甲状腺激素释放入血导致甲状腺毒症[1]。创伤性甲状腺炎是一种非特异性、多灶性肉芽肿性甲状腺炎，多由于手术或外伤所致。破坏性甲状腺炎包括急性、亚急性和慢性。急性甲状腺炎患者的甲状腺功能通常正常，也可能出现破坏性甲状腺炎相关甲状腺毒症期[371]。超声和CT检查可用于急性甲状腺炎的诊断。亚急性甲状腺炎表现为甲状腺中重度疼痛，通常放射至耳部、下颌或咽部。患者可能有发热、咽痛、乏力等前驱症状，甲状腺肿大，触诊质韧硬，有触痛[372]。在疾病的早期，患者可有甲状腺毒症的临床表现，T4升高幅度往往超过T3，血清TSH水平受到抑制，血沉或C反应蛋白升高，轻度贫血和白细胞计数升高，RAIU低。甲状腺毒症期通常持续3~6周[373]。之后进入甲减期和恢复期。自身免疫导致的无痛性甲状腺炎可包括与亚急性甲状腺炎类似的三相病程，但无前驱症状，无甲状腺区疼痛，无血沉、白细胞计数或C反应蛋白升高[374]。5%~20%的患者可出现甲状腺毒症期，通常持续3~4个月。产后甲状腺炎特指在产后一年内发生的无痛性甲状腺炎。

甲状腺破坏导致的甲状腺毒症可使用β-受体阻滞剂对症治疗，不建议应用ATDs治疗。急性甲状腺炎引起的甲状腺毒症的治疗包括全身性抗生素、脓肿引流或切除，切除或封闭梨状窦。亚急性甲状腺炎可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗，对于NSAIDs治疗效果不佳的患者，应使用糖皮质激素治疗。泼尼松每天30~40 mg，持续1~2周，根据个体情况，在2~4周或更长时间内逐渐减量[372]。无痛性甲状腺炎引起的甲状腺毒症很少应用糖皮质激素[375]，仅在特殊病例中考虑使用。

推荐14-1：破坏性甲状腺炎引起的甲状腺毒症可使用β-受体阻滞剂控制症状，不建议应用ATDs。(强推荐，高质量证据)

推荐14-2：亚急性甲状腺炎轻症患者可以使用NSAIDs治疗，如治疗效果不佳者，可以使用糖皮质激素。(强推荐，中等质量证据)

二、分泌TSH的垂体腺瘤

分泌TSH的垂体腺瘤表现为血清FT4、FT3水平升高、血清TSH水平不被抑制，MRI或CT上常提示垂体瘤征象[376,377]。诊断分泌TSH的垂体腺瘤需除外抗T4抗体、异嗜性抗体等对甲状腺功能测定造成的干扰，并需与甲状腺激素抵抗相鉴别(表10)[1]。

在诊断不明确的情况下，生长抑素类似物治疗后出现临床改善有助于分泌TSH的垂体腺瘤的诊断[377]。近期有研究者建立了短期生长抑素类似物试验[59]，每8 h皮下注射奥曲肽100 μg，共3次，在首次注射后第0、2、4、6、8和24 h测量血清TSH水平，第24 h血清TSH较第2 h血清TSH的抑制率为最佳判断指标，可协助TSH腺瘤的诊断。

手术是分泌TSH的垂体腺瘤一线治疗方法。约80%的患者可通过手术治疗得到改善。放射治疗适用于存在手术或药物禁忌证，或手术未治愈的病例。药物治疗可用于存在手术禁忌证或术后肿瘤残余或复发的患者，也可用于术前辅助治疗。主要包括生长抑素类似物和多巴胺受体激动剂。生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽可与分泌TSH的垂体腺瘤细胞表面生长抑素受体(SSTR)结合，从而减少TSH分泌，还可通过与SSTR5相互作用抑制细胞增殖。多巴胺受体激动剂如溴隐亭、卡麦角林，可抑制分泌TSH的垂体腺瘤患者的TSH分泌，尤其是同时合并高催乳素血症的患者。ATDs和普萘洛尔也可用于TSH腺瘤术前甲亢的控制，以避免围手术期甲亢危象。但不建议单独长期使用，仅可术前短期应用[377]。不建议131I治疗、甲状腺切除等其他针对甲状腺的治疗，以免促进肿瘤生长的可能[1]。

推荐14-3：分泌TSH的垂体腺瘤应与甲状腺激素抵抗鉴别。(强推荐，中等质量证据)

推荐14-4：手术是分泌TSH的垂体腺瘤一线治疗，应由经验丰富的外科医生进行。术前准备以及术后未缓解患者的药物治疗均首选生长抑素类似物。(强推荐，低质量证据)

三、卵巢甲状腺肿

卵巢甲状腺肿(struma ovarii)是一种罕见的卵巢畸胎瘤，在全部卵巢肿瘤中占比不足1%，成熟甲状腺组织必须占全部组织的50%以上才可归为卵巢甲状腺肿[378]。卵巢甲状腺肿中的甲状腺组织在生物学表现上与正常甲状腺组织相同[379]。根据组织学特征，卵巢甲状腺肿可分为良性或恶性，恶性卵巢甲状腺肿十分罕见，约占0.3%~5%[378]。

卵巢甲状腺肿患者可无明显症状，或出现腹痛、可触及的下腹包块、腹水、胸水、假性Megis综合征、异常阴道出血等，部分患者CA-125升高[378,380]。大约5%~10%的卵巢甲状腺肿患者出现甲状腺毒症[1]。甲状腺RAIU低或无摄取，但盆腔内有131I摄取[1]。131I全身显像有助于诊断[380]。通常在术后组织学检查发现切除的卵巢中有甲状腺滤泡而诊断为卵巢甲状腺肿。如出现细胞异型性增加、"毛玻璃"核、有丝分裂活动、血管和(或)包膜浸润提示具有恶性肿瘤的特征。远处转移罕见，常见转移部位是网膜、肠系膜和经腹膜的淋巴结，以及肝、脑、骨、肺和对侧卵巢[381]。

卵巢甲状腺肿首选手术治疗。对于希望保留生育能力的女性，如果无任何包膜浸润或转移扩散证据可行单侧卵巢切除术[379]。术前需应用β-受体阻滞剂和ATDs治疗使甲状腺功能恢复正常，避免发生甲状腺危象。当怀疑存在转移性恶性卵巢甲状腺肿时，需在手术切除卵巢肿瘤和甲状腺后给予131I治疗[1]。

推荐14-5：卵巢甲状腺肿患者在甲状腺功能正常后首选手术治疗。(强推荐，低质量证据)

四、hCG相关甲状腺毒症

hCG是胎盘合成的一种糖蛋白激素，其α亚基与TSH相似，hCG能够与TSHR发生交叉反应，具有刺激甲状腺的作用，但hCG对TSHR的效能相对较低，因此，通常需要极高水平的hCG才能观察到其对甲状腺功能的影响[382,383]。

除生理情况下GTT外，hCG诱发甲状腺毒症相关的其他疾病还包括葡萄胎、绒毛膜癌、TSHR突变所致对hCG超敏反应等。葡萄胎、绒毛膜癌属于妊娠滋养细胞疾病(GTD)，因为分泌大量hCG引起甲亢。

患者的临床表现和甲状腺功能可从甲状腺功能正常、亚临床甲亢到临床甲亢，严重程度与hCG的水平相关，当hCG水平超过200 IU/mL可能会出现甲亢[382]。GTD甲亢患者通常无GD的典型特征如GO及胫前黏液性水肿，但与GTD甲亢相关的严重并发症已有报道，包括甲状腺危象等[65]。在葡萄胎和绒毛膜癌患者中，通过hCG浓度的测定和甲状腺功能检测可确诊。

大多数临床甲亢患者对ATDs及β-受体阻滞剂治疗有反应，碘剂可减少甲状腺激素释放并阻止外周T4向T3转化[382]。清宫术去除葡萄胎或对绒毛膜癌进行有效的化疗是最终的治疗选择，通过降低hCG水平迅速逆转甲亢的临床和生化特征[382]。而血浆置换可以作为药物治疗复发或需要紧急手术患者的替代治疗选择[65]。

五、人为甲状腺毒症

由于各种原因摄入甲状腺素过多而引起的甲状腺毒症。其原因主要包括个人有意或无意、或通过医源性途径摄入过量甲状腺素。人为甲状腺毒症患者通常查体未见甲状腺肿大，甲状腺球蛋白水平较低，甲状腺RAIU减低。

若循环中存在TgAb可能导致人为甲状腺毒症与桥本甲状腺炎难以鉴别，此时可以通过甲状腺超声协助诊断：人为甲状腺毒症超声下通常回声结构正常，甲状腺体积较小，而甲状腺炎通常表现为回声异常，甲状腺体积减小、正常或稍增大；此外，粪便中检测T3浓度也可以协助鉴别[384]。

停用甲状腺素即可好转。也有严重甲状腺毒症和甲状腺危象的病例报道，除对症支持外，可采用血液净化治疗，有病例报道可口服消胆胺治疗[385]。

六、功能性甲状腺癌转移

功能性甲状腺癌转移引起的甲状腺毒症罕见。目前已经报道的病理类型以滤泡型甲状腺癌(FTC)相对常见[386]。肿瘤为巨块型或者伴多部位转移者较多。常见转移部位为肺[387]和骨[388]，罕见转移部位有肝脏[389]。机制可能包括脱碘酶活性增高、肿瘤表达TSHR激活TRAb刺激正常甲状腺组织分泌甲状腺激素[390]、TSHR激活性突变[391]、肿瘤本身分泌较多的甲状腺激素。

对于功能亢进的甲状腺癌，单纯ATDs治疗很难长期控制甲状腺毒症，通常使用ATDs或快速术前准备将甲状腺毒症控制后进行手术，尽可能切除甲状腺癌原发灶及可切除的转移病灶是首选的治疗方案。如转移病灶无法切除，序贯辅助131I治疗也可使多数患者达到满意效果。为避免131I治疗后甲状腺激素一过性释放造成甲状腺危象的风险，131I治疗前应尽量切除甲状腺组织和大转移灶，可考虑应用糖皮质激素、ATDs预防一过性甲状腺毒症加重。伴有心悸、血压高的患者可应用普萘洛尔控制症状，不建议应用rhTSH[1]。分子靶向治疗在部分疗效不佳的病例中也可试用，以达到控制甲状腺毒症、延长生存期的目的[386,387]。

第15部分　药源性甲状腺毒症

一、碘源性甲状腺毒症

碘源性甲状腺毒症(又称碘甲亢)是指甲状腺自主调节功能紊乱的患者碘暴露增多(如使用含碘药物、碘造影剂或缺碘地区补碘)后，自主合成过量的甲状腺激素(Jod-Basedow效应)。其多发生在碘暴露后6~12个月内(高峰在3~10周)[392]，病情常呈自限性。高危人群包括老年人(≥65岁)、结节性甲状腺肿、隐匿性GD、亚临床甲亢及长期缺碘者。以上人群建议在碘暴露后3~4周测定甲状腺功能以评估有无碘甲亢[1,36]。甲状腺RAIU降低及尿碘水平升高有助于与其他原因的甲状腺毒症鉴别。

治疗包括避免继续碘暴露、β-受体阻滞剂单用或联合ATDs，根据患者症状严重程度决定个体化处理方案。MMI 20~40 mg/d或等效剂量PTU，4周后根据血清TSH、FT4和FT3水平逐步调整。部分患者经ATDs治疗2~3个月后效果不佳，同时给予高氯酸盐可促使甲状腺内蓄积的碘排出、有利于症状控制[393,394]。尿碘含量可作为评估碘负荷清除情况的指标。除非确定碘负荷已被清除，否则碘甲亢患者不推荐131I治疗。

推荐15-1：对于高危人群，建议在碘暴露后3~4周测定甲状腺功能以评估有无碘源性甲状腺毒症，可单用β-受体阻滞剂或联合应用ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

二、碘造影剂相关甲状腺毒症

碘造影剂在临床疾病诊治中应用广泛。甲状腺正常的人群碘造影剂相关甲状腺毒症的发生率为0.1%~0.6%[395,396]，且通常为亚临床型，但高危人群(如结节性甲状腺肿)的发生风险升高5.77倍[397]。小样本研究发现等渗非离子型碘造影剂的发生率较高，为6.2%~10%，而高渗及低渗碘造影剂的发生率稍低[395]，但尚缺乏不同碘造影剂间头对头的研究证据。

高危人群行碘造影剂前进行基线甲状腺功能测定；甲亢者不推荐使用碘造影剂进行影像学检查；亚临床甲亢、亚临床甲减及临床甲减者均不是碘造影剂的禁忌证，但造影后3~4周需监测甲状腺功能[36]。

行碘造影剂前是否需要预防性ATDs治疗目前存在争议。尽管早期有研究提示在行造影剂前预防性使用ATDs可能获益，但后续的前瞻性研究未能获得一致的结果[398,399]，且目前尚缺乏大样本的随机对照研究证明使用ATDs预防可获益，故不推荐行碘造影剂前常规ATDs预防。对于高危人群或基础心脏情况较差的患者，需要由内分泌医师进行个体化的风险及获益评估。

推荐15-2：高危人群在行碘造影剂前检测基线甲状腺功能。(弱推荐，低质量证据)

推荐15-3：不推荐行碘造影剂前常规预防性ATDs治疗。(强推荐，低质量证据)

三、胺碘酮导致的甲状腺毒症

胺碘酮诱发甲状腺毒症在碘充足地区发生率约6%，在缺碘地区高达10%[400,401]。发生机制包括2种[402]：因胺碘酮的碘含量高(37%分子量)导致的碘甲亢(1型)；胺碘酮对滤泡细胞的直接毒性导致的破坏性甲状腺炎(2型；表11)。1型好发于结节性甲状腺肿或隐匿性GD患者；2型常见于无基础甲状腺疾病者；部分患者为混合型。胺碘酮诱发甲状腺毒症临床表现常不典型，往往以新发或复发房性心律失常、缺血性心脏病或心力衰竭加重为首发症状。因胺碘酮诱发甲状腺毒症的发生率较高，建议在胺碘酮治疗前及治疗后的3个月内监测甲状腺功能，此后每隔3~6个月监测；停药后监测应至少持续至1年[403]。

1型治疗首选ATDs，如MMI 40 mg/d起始，ATDs效果不佳可加用高氯酸盐，≤1 g/d，疗程4~6周。2型首选口服糖皮质激素，初始剂量为泼尼松30~40 mg/d(或其他相当剂量糖皮质激素)，持续2~4周，之后逐渐减量[1,392]。2型可能发生永久性甲减，应密切监测、必要时替代治疗。混合型推荐ATDs与糖皮质激素的联合治疗[392]。胺碘酮诱发甲状腺毒症可能导致死亡或并发症，在任何时候都可能需要紧急治疗，特别是老年人和(或)左心室功能障碍者。对出现心功能恶化或合并严重心脏疾病及对药物治疗无效的患者，可行甲状腺全切除术。

胺碘酮是否需要停用，应由心血管医师和内分泌医师个体化决策，考虑因素应包括患者心血管疾病状况及是否有有效的替代治疗。

推荐15-4：胺碘酮所致甲状腺毒症1型可应用ATDs治疗；2型应用糖皮质激素治疗；联合治疗用于分型未明确或单一药物治疗效果不佳的患者。(强推荐，低质量证据)

四、免疫检查点抑制剂相关甲状腺毒症

免疫检查点抑制剂(ICIs)广泛用于抗肿瘤治疗，其导致的免疫相关不良反应(irAEs)日益引起临床重视[404,405]，甲状腺毒症为较常见的irAEs，发生率约为2.9%~10.4%，PD-1抑制剂发生率高于PD-L1、CTLA-4抑制剂，联合用药发生率高于单药治疗[406,407]。该病一般在ICIs单药治疗后8~12周内发生[408]，联合用药发病时间可能更早[409]。目前发病机制尚不明确，可能与患者基础甲状腺疾病、甲状腺自身抗体滴度、TSH基线水平、肿瘤微环境、肿瘤抗原与甲状腺组织抗原的同源性等因素有关，也可能与药物剂量及体重指数等相关[410,411]。ICIs相关甲状腺毒症通常是破坏性甲状腺炎导致，为轻度、自限性，多数于数周(2~12周)内恢复正常或转为甲减。建议应用ICIs者一旦出现无法解释的心悸、出汗、进食和排便次数增加、体重减轻等症状，应行血清TSH、FT4、FT3检测明确诊断。TRAb、甲状腺核素显像或摄碘率、甲状腺超声等有助于与其他甲状腺毒症鉴别[412,413]。

ICIs相关甲状腺毒症的治疗应结合症状的严重程度、病因及irAEs等级制定个体化治疗方案，包括是否需要停用ICIs及甲状腺毒症的处理(表12)。无症状者无须治疗、无须停用ICIs，但需每4~6周进行甲状腺功能监测；有症状者需暂停ICIs，必要时使用β-受体阻滞剂改善症状；严重症状者可短期口服大剂量糖皮质激素(泼尼松1~2 mg·kg－1·d－1起始)。由于甲状腺毒症缓解后可发生甲减，因此即使停药后仍需密切监测临床症状及甲状腺功能，必要时替代治疗[414]。如存在GD则进行ATDs治疗。

推荐15-5：ICIs首次治疗前及每个治疗周期开始前(2~3周)监测甲状腺功能变化，至少持续5~6个治疗周期。有基础甲状腺疾病者根据需要增加监测频率。(强推荐，低质量证据)

推荐15-6：ICIs相关甲状腺毒症的治疗应结合症状的严重程度、病因及irAEs等级，以决定能否继续使用ICIs以及是否给予干预药物。(强推荐，低质量证据)

五、酪氨酸激酶抑制剂导致的甲状腺毒症

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是小分子激酶抑制剂，用于多种肿瘤的靶向治疗。此类药物主要通过破坏性甲状腺炎引起一过性甲状腺毒症，发生率约为16%，一般在TKI治疗后6周发生[415]。发生风险与年龄和性别(老年人、女性高发)、基础甲状腺疾病、药物类型、给药剂量和治疗持续时间等相关。有关酪氨酸激酶引起甲状腺毒症的治疗目前尚无统一的方案。建议在TKI治疗开始之前及治疗后的6个月内每月监测1次甲状腺功能，之后每2~3个月监测1次[416]。当甲状腺毒症症状明显时可使用β-受体阻滞剂改善症状；严重者可使用糖皮质激素处理；如出现甲减，需及时启用LT4替代治疗。

六、干扰素-α和白细胞介素2导致的甲状腺毒症

使用干扰素-α和白细胞介素2的患者有发生甲状腺毒症的风险，在甲状腺自身免疫疾病患者中风险更高，发生率分别为6.4%和19.1%，发病中位时间分别为启动治疗后的第17周(4~23周)和第7周(3~12周)[417,418]。其机制可能与该类药物引起的自身免疫紊乱或对甲状腺滤泡细胞的直接毒性作用有关。女性、治疗前甲状腺自身抗体阳性者、尤其抗体滴度较高者高发。

建议应用该类药物治疗的患者在治疗前应进行甲状腺功能及抗体检查。抗体阴性者用药后每3个月监测1次；抗体阳性者用药后至少每2个月监测1次[419]。当出现甲状腺毒症时需明确病因。破坏性甲状腺炎的甲状腺毒症期可予β-受体阻滞剂对症治疗；严重者可使用糖皮质激素处理，但需注意病毒性肝炎患者使用糖皮质激素有加重病情的风险。如出现甲减，需及时启用LT4替代治疗。存在GD者可予ATDs治疗。

七、锂制剂导致的甲状腺毒症

锂制剂引起的甲状腺异常主要是甲状腺肿和甲减，也有报道长期使用可导致甲状腺毒症，发生率为0.6%~3.0%，发病中位时间为6年(0.6~25年)[420,421,422]。女性、老年人、治疗前甲状腺自身抗体阳性者高发。发生机制尚不明确，可能与患者自身免疫状态或锂制剂对甲状腺滤泡细胞的直接毒性有关[423]。

建议应用锂制剂治疗的患者在治疗前应进行甲状腺功能及抗体检测，治疗后应每隔6个月监测甲状腺功能[392]。当出现甲状腺毒症时需明确病因。破坏性甲状腺炎的甲状腺毒症期可予β-受体阻滞剂对症治疗，严重者可使用糖皮质激素处理。如出现甲减，需及时启用LT4替代治疗。存在GD者可予ATDs治疗。

推荐15-7：使用TKI、干扰素-α、白细胞介素2和锂制剂治疗前后应从临床和生化的角度监测是否出现甲状腺功能障碍。出现甲状腺毒症的患者应明确病因、根据病因进行针对性治疗。(强推荐，低质量证据)