Molecular Therapy：上海交大张家毓/王长谦团队揭示线粒体移植治疗心力衰竭的机制
2023-03-28 生物世界 生物世界 发表于上海
这项提供了线粒体移植给予心肌保护的证据，表明了线粒体移植可作为心力衰竭的潜在治疗选择。
心力衰竭（Heart Failure），简称心衰，指由于心脏的收缩功能和/或舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。是全球范围内死亡和残疾的主要原因（之一），影响了全球约6400万人。
随着年龄的增长，心力衰竭的发病率也在快速增长，55岁以下人群中心力衰竭的发病率为1%，但在70岁以上人群中，其发病率迅速升至10%以上。随着人口老龄化和心血管危险因素的增加，预计在2050年左右，因心力衰竭而住院的人数将增加50%。
线粒体（mitochondrion），是细胞的“能量工厂”，在能量稳态中发挥重要作用，线粒体障碍会导致多种疾病发生，包括发育障碍、神经肌肉疾病、心脏疾病、代谢疾病以及癌症进展等等。
线粒体约占心肌细胞体积的20%-35%，是为心肌细胞收缩提供能量的关键。线粒体稳态破坏可直接导致心肌病，线粒体功能障碍已被证明在心力衰竭中起关键作用，包括蒽环类药物诱发的心肌病、缺血-再灌注损伤和遗传性心肌病等。
将来自健康细胞的线粒体移植到受损组织的细胞中，即所谓的线粒体移植，是恢复线粒体功能和修复受损组织的一种有潜力的新策略，但其确切机制仍有待阐明。
近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院张家毓教授和王长谦教授团队合作，在 Molecular Therapy 期刊发表了题为：Delivery of mitochondria confers cardioprotection through mitochondria replenishment and metabolic compliance 的研究论文。
通过优化和移植具有不同代谢状态的线粒体，该研究发现，线粒体移植疗法通过两种机制提供心脏保护：丰度和代谢适应。使用小鼠和人类心肌细胞系统，发现移植代谢匹配的线粒体能够更好地恢复线粒体膜电位和心肌细胞收缩功能。在心室心肌细胞中，线粒体移植还可以促进细胞周期状态和细胞骨架通路，这为进一步的线粒体移植临床应用提供了强有力的依据。
研究团队利用蒽环类药物（阿霉素）诱导的心肌病细胞模型和遗传性扩张型心肌病iPSC-CM心肌细胞模型，研究线粒体移植如何恢复心脏功能。
研究团队使用了优化的线粒体分离方法，首先描述了从不同来源分离的具有不同代谢状态的线粒体质量，包括以糖酵解代谢为主的人结肠癌细胞、以脂肪酸代谢为主的乳鼠原代心肌细胞、处于中间代谢状态的成纤维细胞系，以及大鼠成肌细胞系。
首先，测试了在阿霉素诱导损伤前进行线粒体移植是否能在体内和体外提供心脏保护，在阿霉素诱导损伤前将不同来源的线粒体与乳鼠原代心肌细胞共培养，结果显示，4种不同来源的线粒体均可减轻阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，并改善心肌细胞的基础耗氧率。但只有乳鼠原代心肌细胞来源的线粒体可改善最大耗氧率以及心肌细胞收缩速度。这证明了在阿霉素诱导损伤前进行线粒体移植可保护体内心脏功能并防止心肌细胞凋亡，但对心肌细胞收缩的改善依赖于移植线粒体与心肌细胞之间的代谢兼容性。
然后，研究团队在遗传性扩张型心肌病人诱导多能干细胞来源的心肌细胞模型（iPSC-CM）中发现，线粒体移植优先促进心室肌细胞的收缩。线粒体移植后，线粒体膜电位显著改善，心肌细胞收缩速度明显增加，这表明线粒体移植可以改善扩张型心肌病iPSC心肌细胞及其线粒体功能。
最后，研究团队进行了单细胞转录组测序，发现线粒体移植促进了营养不良心肌细胞的收缩能力，而对转录组的改变很少。
总的来说，这项提供了线粒体移植给予心肌保护的证据，表明了线粒体移植可作为心力衰竭的潜在治疗选择。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.02.016
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