Nat Chem Biol：阻断致癌蛋白质——抗击癌症新进展！
2017-06-22 枫丹白露 来宝网
自然化学生物学杂志发表的新发现表明，希望找到治疗肺癌和其他致命疾病的新方法。肯塔基州继续位居国家肺癌的发病率和死亡率榜首，肯塔基大学致力于减少这些数字。
为了解决这个问题，肯塔基大学药学院，斯隆凯特琳纪念中心纪念馆和圣犹达儿童研究医院的科学家之间的合作使研究人员更接近于一个解决方案。
由Dean Kip Guy的英国药学院实验室开发的一种化合物，其研究从圣犹达儿童研究医院开始，现在为我们提供了一种在细胞水平上阻断致癌蛋白质的方法。
10年前开始的基础是，纪念斯隆凯特林癌症中心的医生科学家Bhuvanesh Singh博士发现，称为DCN1的蛋白质的增加导致更多的恶性肺癌，使患者寿命更短。在他研究的患者中，高水平的DCN1患者比正常水平的患者更快死亡。
通过这一令人沮丧的发现，辛格的团队开始研究DCN1的细节。虽然DCN1是正常产生的蛋白质，他的研究小组发现，太多的这种蛋白质直接导致癌症形成。简单地说，当细胞中DCN1的量增加时，形成恶性肿瘤。因此，更多的DCN1患者病情进展更快，死亡速度更快。
由生物化学家丹尼斯·斯科特率领的布兰达舒尔曼实验室努力探究了DCN1如何与其他蛋白质相互作用并控制细胞过程。他们使用X射线晶体学显示DCN1对DCN1的一个小的修饰（被称为UBE2M）是必需的。此修饰，N-末端乙酰化以前未被证明对于控制该特异性蛋白质的活性至关重要。认识到有可能针对这一修改进行研究，舒尔曼伸出援手，组建了三个实验室之间的合作。
他们的目标是开发一种阻止DCN1杀死患者的方法。
了解DCN1的行为和功能远比运行简单的测试更为有用。了解细胞内的蛋白质如何工作是一个重大的进步。
基于舒尔曼团队的科学，来自盖伊实验室的Jared Hammill和舒尔曼实验室的丹尼·斯科特（Danny Scott）一起制止了DCN1的相互作用。如果DCN1的活动取决于这种互动，那么它代表着他们可以创造出一种混合物来阻止互动的发生。
Guy将互动描述为“锁和关键模型”。科学家有一个空白键 - 这是UBE2M，一个锁是DCN1。钥匙要装入锁，所以它被修改直到它适合。该修饰过程是N-末端乙酰化。
“有什么意义？”盖伊说。 “嗯，我们是第一个显示由N-末端乙酰化控制的蛋白质相互作用可以被阻止的团队，我们基本上是用复合物阻塞锁，所以键会不合适。”
卡住的物品是实验室中创建的一系列小分子。当分子在癌细胞中直接测试时，他们就工作了。它们有效地阻断了DCN1与UB2EM的结合。经过数十年的合作研究，锁与钥匙之间终于有了一个障碍。
这些发现对医疗保健和肺癌患者的影响具体可能是深刻的。
“我们对这项研究的影响感到兴奋，这为我们提供了解决诸如癌症，神经变性疾病和感染等疾病的有意义的解决方案。”Schulman说。 “与许多互补的专业团队合作是令人兴奋的，这项研究为我们打开了许多新的门。”
这三个实验室之间的合作可能意味着许多患有各种疾病的人将得到救治。
辛格说：“在这项研究上花费数十年，并取得如此有希望的成果是真正令人兴奋的。” “最后，最重要的是改善患者的健康结果，这项工作代表着开发新方法来治疗最困难的癌症并希望提高治愈率的重要一步。”
原始出处：
Daniel C Scott, Jared T Hammill, et al. Blocking an N-terminal acetylation–dependent protein interaction inhibits an E3 ligase. Nature Chemical Biology (2017) doi:10.1038/nchembio.2386
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