偏头痛的多巴胺机制研究进展
2017-02-24 邓玉，陈强，孔敏露，侯群，章正祥 中国疼痛医学杂志
偏头痛是一种常见的神经内科疾病。基因、药理、大量临床证据及动物实验表明多巴胺能系统异常在偏头痛的发病机制中扮演了一个很重要的角色。本文将从多巴胺受体,多巴胺羟化酶,多巴胺转运体及儿茶酚胺氧位甲基转移酶等方面阐述多巴胺与偏头痛的相关性。多巴胺受体高敏感性可能是机体在偏头痛发作时产生的一种保护因素。多巴胺能神经元可能是偏头痛治疗的一个潜在靶点。
偏头痛临床上表现为单侧发作的搏击样疼痛，常伴有恶心、呕吐、畏光和（或）畏声，急性发作时常伴有眩晕、头昏眼花、耳鸣或颈肩痛，伴或不伴视觉等先兆。据统计我国偏头痛发病率约为9.3%，国外发病率高达20%，男：女为1：2~3，发病高峰多为35～45岁的人群，具有很高的家族遗传倾向（50%～70%）。
偏头痛是一种使人劳动能力下降的神经系统的常见病，对其进行深入研究有重大的社会意义。第三版国际头痛疾病分类（ICHD-3）把偏头痛主要分为六大类：其中最主要的是先兆性偏头痛和无先兆性偏头痛。目前偏头痛的发病机制众多，主要包括皮层扩散抑制学说（与先兆相关），三叉神经血管学说（与头痛相关），血管源性学说、5-羟色胺学说等。目前没有任何一种学说可以解释偏头痛的所有症状。
研究表明大多数偏头痛的症状可以由多巴胺能神经元的刺激引起，且偏头痛患者存在多巴胺受体的高敏感性。我们认为多巴胺能神经元参与偏头痛的发生，并在偏头痛的发展中起到一定的保护作用。本文将从多巴胺受体，多巴胺羟化酶，多巴胺转运体及儿茶酚胺氧位甲基转移酶等方面阐述多巴胺与偏头痛的相关性。
1.偏头痛与多巴胺存在相关性
多巴胺是中枢神经系统中含量最多的儿茶酚胺类神经递质，主要分布于哺乳动物的中脑黑质、纹状体，少量分布于脊髓。现代认为，多巴胺在大脑内发挥效应主要有以下4条通路：黑质纹状体通路，中脑皮质束，中脑边缘束和结节漏斗束。
意大利学者Giovanni'Andrea等前期研究（2007年）表明偏头痛患者中存在酪氨酸代谢异常。为了探究酪氨酸代谢异常是否在非先兆性偏头痛患者向慢性头痛转化过程中扮演重要角色。选取了73例慢性头痛患者及37例健康人作为对照组测试血液中的多巴胺、去甲肾上腺素和示踪胺（包括酪胺和章鱼胺）。研究结果显示慢性偏头痛患者体内血清中多巴胺、去甲肾上腺素和示踪胺（包括酪胺和章鱼胺）是对照组数倍高，随着慢性偏头痛的进展，这些递质及激素水平持续增高。
2.多巴胺受体
（1）多巴胺受体分布及功能
Sokoloff和Seeman于1999年根据受体对配体的结合力不同将多巴胺受体分为两大类：D1样受体包括D1和D5受体；D2样受体包括D2、D3和D4受体。多巴胺受体属于G蛋白偶联受体家族，在信号转导系统中，D1、D4和D5为Gs蛋白偶联受体，D1和D5激活可导致G蛋白偶联的腺苷酸环化酶通路活性增高；D2为Gi蛋白偶联受体，D3则未知，D2样受体则会抑制腺苷酸环化酶通路，多巴胺D2受体参与疼痛调控的缝隙连接、下行抑制和cAMP-PKA通路。
1994年，JacksonDM等系统阐述了脑内多巴胺受体分布及功能：多巴胺D1受体是人体内分布最多的多巴胺突触后受体，主要表达于尾壳核（cPu）、伏隔核（Acb）、视束（0T）、脑皮层（CX）和杏仁核。多巴胺D2受体基因位于11q22.2-22.3染色体上，编码一种七次跨膜受体蛋白，这种蛋白表达于整个大脑，尤其是新纹状体和黑质致密部，皮层中的多巴胺D2受体主要分布于海马结构及颞叶内侧脑区。
多巴胺D3受体主要分布于端脑、伏隔核、Calleja岛及其他边缘系统，可能参与认知与情感功能。多巴胺D4受体位于11p15.5染色体上，其结构类似于D2受体，它通过激活位于中枢神经系统，特别是视网膜、额叶皮层、海马、杏仁核、下丘脑处的多元三聚体Gi/o蛋白质来介导信号转导。多巴胺D5受体的mRNA仅在海马、外侧乳头体核和下丘脑束旁核表达。
（2）多巴胺受体与偏头痛
偏头痛发作前或发作中呈现出的恶心和打哈欠等临床表现与多巴胺受体之间存在正相关（DelZompo，1998年）。BarbantiP等研究表明偏头痛由于慢性多巴胺不足，发作时可由多巴胺受体高敏感性释放少量多巴胺。增加的多巴胺水平虽然不足以拮抗三叉神经血管的激活，但可以刺激突触后受体导致恶心、呕吐和低血压，最后多巴胺水平缓慢回到基线水平，产生嗜睡和疲乏无力。而持续升高的多巴胺可能会诱导突触后症状，如：精神欢快和多尿症。偏头痛发作时多巴胺受体存在高敏感性，其可能是机体在偏头痛发作时产生的一种保护因素。
偏头痛患者外周血中淋巴细胞内多巴胺D4受体浓度升高，且DRD4基因在偏头痛（非先兆性偏头痛与先兆性偏头痛）患者和对照组间存在明显差异，在非先兆性偏头痛患者中DRD4最短的和最长的VNTR（即外显子3）等位基因出现的频率都较低，其研究表明DRD4的VNTR七次重复等位基因是非先兆性偏头痛的一个保护因素。
既往对DRD2受体研究较多，但是其与偏头痛是否存在相关性及其对偏头痛亚型的影响有较大争议。增加的多巴胺D2受体与机体的炎症疼痛相关联，其增强表达可能是机体对体内炎症刺激的保护性反应。Perautka等在1997年发现相较于非先兆性偏头痛和非头痛患者，DRD2对先兆性偏头痛患者易感性存在较大影响。DelZompo等在1998年用传递不平衡测试法研究了撒丁岛人，发现非先兆性偏头痛患者中D2受体存在高敏感性，并且多巴胺D2受体不同的基因型在偏头痛患者中分布有所不同。
GhoshJ等研究表明DRD2对偏头痛存在保护作用。同时，也有较多研究并未发现DRD2与偏头痛存在明显联系。2004年，NRebaudengo等发现DRD2对偏头痛发病，先兆现象，头痛发作频率，伴随症状，心理特征和偏头痛患者生活质量之间无显着影响。2011年，JayashriGhosh等研究北印度人表明DRD2在偏头痛和对照组无明显差异。2009年，TodtU等选取了先兆性偏头痛的德国人群做病例对照研究了DRD2，但并没有证实先兆性偏头痛与DRD2有密切联系。同年，CorominesR等研究西班牙人群，并未发现DRD1，DRD2，DRD3，DRD5与偏头痛遗传倾向存在明显联系。AGraeme等研究结果进一步支持DRD1、DRD3和DRD5与偏头痛可能不存在关联。
3.多巴胺羟化酶
（1）多巴胺羟化酶的分布及功能
多巴胺羟化酶（Dopamine-beta-hydroxylase，DBH）位于去甲肾上腺素和肾上腺素神经元及神经内分泌细胞的细胞膜内面，是催化多巴胺转化为去甲肾上腺素的酶，因此，在多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传递中发挥重要作用。编码该酶的基因位于染色体9q34，由一个长度约为23个碱基对的12个外显子组成。
（2）多巴胺羟化酶与偏头痛
偏头痛的发病和缓解与DBH活性的降低和升高密切相关。2000年，RALea等研究高加索人群中偏头痛患者和健康者发现，DBH内二核苷酸多态性在偏头痛和对照组之间等位基因的分布有所不同。猜测DBH在偏头痛的病因学上发挥重要作用。随后，AGraeme等在先兆性偏头痛、非先兆性偏头痛和紧张性头痛均检测到血清中低水平的DBH活性，所有的头痛组的DBH活性相似，并且每组都明显低于对照组。
GhoshJ等研究向作者表明DBH在偏头痛患者和对照组间存在明显差异，在女性中差异更显着。与偏头痛流行病学中女性较男性发病率高情况相一致。更有学者从基因层面研究证实多巴胺羟化酶与偏头痛发病的密切关系。2006年，FernandezF等选取白种人中偏头痛患者和健康者对比，研究两个不同的DBH多态性基因，即一个功能性插入/剔除促成性基因和一个编码单核苷酸A444G多态性基因，结果显示单核苷酸多态性基因与偏头痛无明显联系，而插入/剔除多态性基因和偏头痛特别是先兆性偏头痛相对于对照组而言存在显着相关性；进一步研究，插入/剔除多态性基因按性别分层，显示拥有剔除纯合子基因的女性患偏头痛风险是男性的三倍，一定程度上解释了它在偏头痛的易感性方面的作用。
随后，FernandezF等研究了DBH上公认的两个功能性单核苷酸多态性位点，即：启动子（-1021C-T）和外显子11上的SNP（+1603C-T），结果显示等位基因和基因型的频率分布在DBH标记和偏头痛间存在重要联系。在这项研究中，DBH启动子标记已被证明影响血清多达52%的DBH活性。DBH的功能性启动子在偏头痛症可能起到了重要的作用。
4.多巴胺转运体
（1）多巴胺转运体的分布及功能
多巴胺转运体是位于多巴胺能神经元的突触前膜的一种蛋白，调节突触间多巴胺的重吸收。多巴胺转运体数量增多，多巴胺神经元突触前膜重吸收多巴胺的能力越强。编码多巴胺转运体的基因位于染色体5p15.3，包含15个外显子，长约60个碱基对。
（2）多巴胺转运体与偏头痛
中脑边缘多巴胺神经元活动可分为两种独立的模式，即“紧张性”和“时相性”的活动。时相性的多巴胺活性是指高振幅，从轴突膨体多巴胺瞬时释放，为多巴胺能神经元放电的结果。在这种方式下多巴胺的释放量足以激活突触后受体，因此，介导了多巴胺系统的快速活化以响应环境刺激。相比之下，紧张性多巴胺活性是指突触外多巴胺的水平，它在胞外空间内一直处于稳态浓度。多巴胺转运蛋白-1影响时相性多巴胺，但可能不会影响紧张性多巴胺。
时相性多巴胺与镇痛相关。TreisterR等研究表明，低水平的时相性多巴胺可能与疼痛的高敏感性相关。但是众多学者从基因层面研究并未显示多巴胺转运体与偏头痛易感性之间存在明显联系。2003年，M Mochi等研究偏头痛患者和健康者之间多巴胺转运体基因上一个40碱基对的串联重复序列，结果显示两组多巴胺转运体基因无差异。随后，McCallum LK等于2007年研究多巴胺转运体基因内含子8上的一个功能性可变数目串联重复序列，发现DATInt8与先兆性偏头痛及非先兆性偏头痛均无明显联系，并未发现DAT是偏头痛发病风险的有力证据。AKarwautz等于2008年选取205个家庭测试了多巴胺转运体基因上的三个VNTR多态性基因，即5’UTRVNTR，内含子8和内含子14，发现三个基因的单体型与偏头痛无明显联系。猜测多巴胺转运体基因可能不是偏头痛发病的重要危险因素。2009年，TodtU等选取了德国人群中先兆性偏头痛患者做病例对照，同样未发现多巴胺转运体与偏头痛之间存在联系，与之前的研究结果相一致。
5.儿茶酚胺氧位甲基转移酶
儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）是在多巴胺代谢中起重要作用的一种酶，在机体的组织器官中存在极为广泛，如：肝、肾、肺、脑等，它可以使儿茶酚胺类或含有儿茶酚胺的药物失去生物活性并降解外周系统中的多巴胺。编码COMT的基因位于22q11染色体上，它的遗传多态性与酶活性变化相关。儿茶酚胺氧位甲基转移酶与疼痛存在密切关系。
由于COMT热稳定性比较差及其酶活性下降导致多巴胺等化学物质减少，多巴胺系统长期异常活跃，并使P物质、谷氨酸等递质增加，痛觉冲动传入数目增多，最终导致人体对疼痛的耐受能力下降而敏感性升高。而儿茶酚胺氧位甲基转移酶与偏头痛的关系则尚不明确。
Jeong Wook Park等于2007年研究非先兆性偏头痛患者和健康人群，用聚合酶联反应法检测了他们体内的COMT多态性等位基因。他们将非先兆性偏头痛患者按照有无L型COMT等位基因分为两类，结果显示COMT基因型频率和等位基因的分布在非先兆性偏头痛患者和健康对照组间无明显差异；在偏头痛发作期间，有L型COMT的偏头痛患者相较于无L型COMT的偏头痛患者来说，头痛的发作更密集，头痛的伴随症状恶心呕吐也更频繁；一定程度上表明了尽管COMT多态性对非先兆性偏头痛患者易感性无明显差异，但对非先兆性偏头痛发病有一定影响。
6.结语和展望
偏头痛是一种多因素疾病，尽管每一种因素只是与一部分偏头痛患者有关，但是都在一定程度上解释了偏头痛发病机制与多巴胺递质相关的重要信息，可以给更多的临床及科研带来帮助。临床和一些动物实验都提示偏头痛与多巴胺受体存在相关性，并且偏头痛患者中血清多巴胺受体高敏感性可能是偏头痛患者的一种保护因素；但也有学者研究并没有得出一致结论。
有学者深入到基因层面研究，偏头痛患者多巴胺受体不同基因型表达对偏头痛患者影响有所不同。由此可知，多巴胺受体对偏头痛的保护作用可能与多巴胺受体基因表达的类型有关。因此，针对多巴胺受体基因型进行进一步研究，为更好理解偏头痛的发病机制提供基础，将为临床患者个体化治疗的进一步探索提供有力证据。
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#机制研究#
40
认真学习，把间接经验应用到临床实践中去，然后再总结出新思路。
80
#研究进展#
37