Molecular Cell：发现引起T细胞耗竭的关键复合物，有望提高T细胞疗法持久抗癌能力！

T细胞耗竭（T cell exhaustion）是一种免疫细胞功能衰竭状态，是指由于长期持续的抗原刺激和炎症反应，导致T细胞失去正常的免疫应答能力的状态。这种状态通常出现在慢性病毒感染、肿瘤、自身免疫性疾病等疾病中。

T细胞耗竭的免疫细胞特征包括：细胞增殖受到限制，细胞表面受体（如CD8+细胞表面的PD-1和CTLA-4）表达增加，细胞功能受到限制，分泌干扰素和趋化因子的能力减弱等 。

在免疫治疗领域中，T细胞耗竭也很重要，因为许多免疫治疗方法的有效性受到T细胞功能的限制，例如CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法堪称是人类癌症治疗的游戏规则改变者，尤其在针对血液系统恶性肿瘤时，然而，它也继承了人体自身免疫系统细胞同样的缺点：容易出现“一鼓作气，再而衰，三而竭”的T细胞耗竭现象。因此，研究T细胞耗竭的机制和治疗方法对于开发和改进新的免疫治疗方法非常重要。

近日，丹娜-法伯癌症研究所和纽约大学格罗斯曼医学院的科学家在一项新研究中发现了细胞核中一组名为mSWI/SNF（或BAF）的专门蛋白质的关键作用，它既可以激活T细胞攻击癌症，也可以引发耗竭现象。这项发现表明，通过基因编辑技术（例如CRISPR）或有针对性的药物靶向治疗这些复合物中的某些部分，可以减轻耗竭现象，使CAR-T细胞面对癌细胞具备更强的攻击能力。

该研究结果以“Stepwise activities of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion”为题于3月20日发表于Molecular Cell。 

图1 研究成果（图源：[1]） 

研究的资深作者、丹娜—法伯癌症研究所以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的 Cigall Kadoch博士表示：“CAR-T细胞和其他由活细胞制成的疗法在治疗癌症和一系列其他疾病方面具有巨大潜力，但问题在于，大多数工程化T细胞都会出现耗竭，停止繁殖和攻击的速度非常快。”

过去的研究表明，T细胞的耗竭（以及激活，还有获得类似记忆的特征）不是由单个基因或少数几个基因控制的，而是通过许多基因的协调共同推动了细胞的耗竭“程序”。

这次研究的主角，mSWI/SNF复合物，在几年前就作为耗竭“程序”的潜在调控者而得到了Kadoch和她的同事的关注。该复合物如同文本上的光标一样沿着基因组滑动，并在停驻的地方打开DNA链并开启该区域的基因，离开后，则会导致DNA的闭合以及附近基因的关闭。这一功能赋予了mSWI/SNF复合物成为耗竭“程序”主控开关的可能性。

研究团队追踪了小鼠和人类身上mSWI/SNF复合物在T细胞从激活到衰竭的整个过程中的活动模式，发现该复合物会随着T细胞状态的变化而四处游走。Kadoch说：“这就提出了新的问题：它们如何知道在每个状态下该去哪里？”

结果表明，某些转录因子对mSWI/SNF复合物所在位置的影响最大。这些转录因子在激活高度特异性的基因组上扮演重要角色，而在在 T 细胞激活和耗竭的不同阶段，“不同的转录因子群似乎将这些复合物引导到 DNA 上的特定位置。”Kadoch说。

这项研究的共同资深作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Iannis Aifantis博士和他的同事在此基础之上，对T细胞中的基因进行了系统性的关闭，试图找到沉默哪些基因能够减缓或停止衰竭过程。Aifantis说：“我们发现，我们筛选出的所有热门基因，都编码了Cigall实验室的重点研究对象——mSWI/SNF复合物。”

随后，两家实验室进行了一系列联合实验，结果表明，只要抑制了编码mSWI/SNF复合物中各种成分的基因，T细胞不仅不会出现耗竭，还会比以前增殖更多。针对mSWI/SNF复合物的小分子抑制剂和降解剂的一系列拓展实验则发现，这些抑制剂能够使得那些促进细胞衰竭的基因变得较为沉默，而刺激细胞激活的基因则更加活跃。“这些抑制剂能够逆转耗竭程序，并且产生的细胞的特征更接近于记忆和激活的T细胞。” Kadoch说。

鉴于第一批mSWI/SNF抑制剂正处在癌症相关的I期临床试验阶段，这项研究显得更为意义重大。在黑色素瘤、急性骨髓性白血病等动物模型中的实验表明这些抑制剂具有投入医疗使用的前景。此外，当使用暴露于mSWI/SNF抑制剂的CAR-T细胞治疗动物时，肿瘤生长减少了。

Kadoch表示：“不论是确定了mSWI/SNF复合物的又一个重要功能，还是开辟出改进当前癌症和其他疾病免疫治疗方法的新道路，我们实验室的许多发现都令人兴奋。这项工作为之后的研究提供了一个全新的开拓方向。”