Science：重要发现！斯坦福大学巧妙改造皮肤细菌，激活免疫助力抗癌

皮肤微生物群通常与我们的组织和谐共处，不会引起炎症或感染。然而，某些细菌共生者，包括皮肤细菌表皮葡萄球菌，可以诱导高度特异性的适应性免疫反应，其功能尚不清楚。

2023年4月13日，斯坦福大学Michael A. Fischbach团队在Science  在线发表了题为“Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma”的研究论文，该研究通过表达固定在分泌蛋白或细菌表面蛋白上的肿瘤抗原改造皮肤细菌表皮葡萄球菌来，测试其驱动抗肿瘤免疫反应的能力。在定植后，工程化表皮葡萄球菌能诱导产生肿瘤特异性T细胞，该T细胞成熟后能在血液中循环，并进而浸润局部和转移性肿瘤病变处，发挥细胞毒活性，进而减少局部和转移性黑色素瘤的生长。

该研究结果发现，与免疫检查点抑制剂结合，这些工程皮肤细菌能进一步导致小鼠排斥已建立的肿瘤。该研究结果表明对皮肤定植体的免疫反应可以促进远端部位的细胞免疫，并且可以通过在共生体中表达靶源性抗原来重定向到具有治疗意义的靶点。

共生微生物群的某些成员在定殖时能引起强有力的T细胞反应。这个免疫程序有三个决定性的特征。首先，诱导的T细胞亚型由细菌定殖体及其组织环境决定。例如，肠道共生节段丝状细菌诱导T辅助17 (TH17)细胞，特定的梭状芽孢杆菌诱导调节性T细胞，某些皮肤定殖表皮葡萄球菌诱导CD8⁺T细胞。其次，殖菌诱导的T细胞能表达一种细菌诱导特异性的T细胞受体(TCR)。这是一种特异性程度，通常与对感染病原体的免疫反应有关。第三，这一过程发生在完整的、未发炎的上皮屏障上。因此，在没有感染的情况下，生理性定殖能引发适应性免疫。

这项工作试图回答两个基本问题，一个是基础问题，一个是应用问题。首先，该研究试图通过探索定殖细菌诱导的T细胞的功能特性来了解宿主对定殖细菌的反应“目标”；已知表皮葡萄球菌诱导的CD8⁺ T细胞能促进皮肤内稳态和加速伤口闭合，这是CD8⁺ T细胞不寻常的功能。这些定殖细菌诱导的免疫细胞是否能够执行细胞免疫的核心功能(迁移和抗原特异性细胞毒性)？这对预防败血症和感染很重要。

其次，抗原特异性免疫反应是肿瘤学、传染病和自身免疫研究人员的兴趣所在。共生细胞仅通过定殖就能诱导抗原特异性T细胞，这一过程持久、安全，并避免了通常与免疫刺激相关的不良副作用。共生免疫，特别是它的抗原特异性，能否通过将其重新定向到一个感兴趣的靶标用作于治疗?

该研究同时解决了这两个问题。通过在表皮葡萄球菌中表达肿瘤抗原，可以诱导出由共生免疫程序许可但对肿瘤特异性的T细胞。通过这样做，该研究可以探测这些T细胞是否能够离开定植组织，浸润肿瘤，并参与细胞毒活性。

工程化表皮葡萄球菌诱导产生肿瘤特异性T细胞示意图（图源自Science ）

该研究构建了表达模型抗原--肿瘤衍生的新抗原的表皮葡萄球菌菌株，该菌株在皮肤定植时诱导肿瘤特异性CD4⁺和CD8⁺ T细胞。研究结果表明这些免疫细胞迁移到远端皮肤部位和肺部，并表现出强大的抗肿瘤活性。该研究还发现表皮葡萄球菌必须是活的才能引起反应，这表明这个程序需要积极的定植。

该研究还进一步探索定殖细菌诱导的T细胞与免疫检查点阻断是否有有效协同作用，发现两者协同治疗后，侵袭性B16-F10黑素瘤即使在确诊后开始治疗，通常也会被排斥。该研究结果表明皮肤共生细菌的定向免疫程序可以在组织稳态之外发挥作用，而工程化改造皮肤共生细菌是一种简单但强大的方法，可以产生针对目标的抗原特异性T细胞。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9563