万德森：直肠癌外科治疗的新观念

       直肠癌是西方国家最常见的恶性肿瘤之一，约占成年恶性肿瘤患者的5%，其发病率位于恶性肿瘤的第5位。欧洲每年约有140 000直肠癌新发病例，全球发病率增加最快的是东欧和日本。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率亦处于上升趋势，估计每年直肠癌的新发病例不少于10万[1]，而且我国直肠癌的发病率比结肠癌高。

       近30年来，随着社会经济和医学科学技术的发展，直肠癌的外科治疗有了很大的进步。首先，在观念上，从传统的以根治肿瘤挽救患者生命为最终目标，转变为力求兼顾彻底消除肿瘤和保存功能、提高患者的生活质量；其次，手术方式和手术技术亦发生明显变化，如保肛手术、全直肠系膜切除术和微创手术越来越受到重视和推广；再次，谋求以手术为主的多学科综合治疗已获得共识，化疗和放疗已成为直肠癌手术不可缺少的辅助治疗方法，并取得明显效果。

       一、新里程碑——全直肠系膜切除( totalmesorectal excision, TME)

       1908年，英国Miles WE医生根据直肠癌淋巴引流分为上、中、下三路的特点，设计了根治性腹会阴联合直肠癌切除术，并获得成功，后人称之为Miles手术。此术式是直肠癌外科治疗的第一个里程碑，也是延续数十年的直肠癌金标准手术。但是，Miles手术带来的乙状结肠末端永久性造口及其诸多并发症却使患者十分困扰。1939年，Dixon提出前切除术，给患者带来了希望。但无论是Miles手术还是保肛手术（Dixon手术）的局部复发率都相当高。1982年，英国Heald RJ医生首先提出了TME的概念。他认为，直肠癌术后局部复发的主要原因在于不适当的直肠系膜切除，而TME可以达到彻底切除直肠癌，将局部复发率降到最低限度，其手术特点是锐性分离盆腔脏层和壁层之间的间隙，直达提肛肌水平，将脏层筋膜与包绕的直肠周围脂肪、血管和淋巴管即所谓的直肠系膜全部切除。此术式适用于直肠中下段癌。1992年，Heald RJ医生报告了152例直肠癌患者，按TME原则切除后的局部复发率仅为2.6%。1997年，Heald等[2]再次报告，低位直肠癌患者按TME原则手术切除后的局部复发率为6%，而未行TME者为29%。德国Barabouti等[3]对1581例按TME原则切除的直肠癌患者和未按TME原则切除的患者进行比较，其局部复发率分别为9.8%和39.4%(P<0.0001)，5年生存率分别为71%和50% (P<0.0001)。此外，TME手术还能使患者术后的泌尿生殖功能明显改善。虽然在早期开展TME时，吻合口瘘的发生率曾高达20%，常需做结肠造口以预防吻合口瘘的发生，但事实上，TME作为直肠癌手术的金标准已被越来越多的外科医生所接受。因此，TME被誉为直肠癌外科治疗的新里程碑。

       二、新认识——下切缘的再认识

       1939年，Dixon提出前切除术，使患者保留肛门，但是，直肠肿瘤远端肠管切除多少才算彻底、安全、不会复发，一直是人们关注的焦点。1948年，Black提出至少应切除2 cm;1951年，Goligher提出了5 cm法则；1983年，Williams提出5 cm法则不适当，2.5 cm已足够；之后，Madsen、Shirouzu、Andreola均主张切除1cm已足够[4]。

       究竟安全下切缘为多少厘米才合适？中山大学肿瘤医院的学者们对直肠癌远端肠壁内扩散进行了深入研究。他们采用大切片方法，应用HE染色和p53检测法，观察肿瘤远端肠壁内的浸润情况，提出光镜下定界和分子定界的标准，均认为一般切除3 cm即可[5-6]。2009年，美国Wong WD教授介绍了美国关于下切缘的再认识，认为术前放化疗后，1 cm的下切缘是可以接受的，更长的下切缘无助于减少局部复发；但如果下切缘<8 mm，术后患者的局部复发率高达12.6%。因此，直肠癌的下切缘，一般2 cm即可，术前放化疗后1 cm也可以。这样，中下段直肠癌患者就有更多的机会保留肛门。

       三、新概念——环周切缘( circumferentialresection margin，CRM)

       1986年，Quirke等首先注意到CRM对直肠癌局部复发的重要性，他们指出，CRM阳性的直肠癌患者术后局部复发率高。此观点之后被许多研究证实，如Nagtegaal等[7]于2002年报道了656例实施TME直肠癌患者的预后情况，CRM <2 mm与≥2 mm患者的局部复发率分别为16.0%和5.8% (P<0. 0001)。

       各研究中对于CRM阳性率的报道并不一致，大约为4%—28%，这与外科医师是否和病理科医师合作以及是否细致检查有关。新辅助治疗（放疗或放化疗）有助于降低CRM的阳性率，但短程大剂量放疗（5 Gy/次×5）并不能降低CRM的阳性率，而传统的术前放疗(45 Gy)或放化疗（45 Gy+氟尿嘧啶和亚叶酸钙）有可能使CRM的阳性率下降[8]。

       CRM检测具有重要的临床意义，除了能预测患者的预后外，还可以用来评价新辅助治疗的效果，若新辅助治疗后CRM仍为阳性，提示新辅助治疗疗效欠佳且预后较差。CRM还可以指导术后辅助治疗，若CRM阳性，术后宜加放化疗。

       四、新技术——微创手术

       微创外科的概念源于腹腔镜手术，微创手术作为微创外科的一部分，不仅仅在于“小切口”，而在于比常规手术更小的创伤、更佳的内环境稳定状态、更准确的手术结果、更短的住院时间等。用于直肠癌的微创手术包括内镜下切除术、腹腔镜下直肠癌切除术、经肛门内镜显微手术、达芬奇机器人手术。

       1．内镜下切除术：在内窥镜下实施直肠黏膜切除术( endoscopic mucosal resection，EMR)或直肠黏膜剥离术( endoscopic submucosal dissection，ESD)的对象主要为直肠癌前疾病和Tis期直肠癌患者。EMR和ESD的整块切除率可达73.3%～98.6%[9]，患者术后恢复快，肛门功能保存良好。但是，存在术前分期困难，因为T1期直肠癌淋巴结转移率也高达29%[10]。另外，ESD技术要求高，容易发生出血、穿孔等严重并发症，因此选择此手术时应十分慎重。

       2．腹腔镜下直肠癌切除术：1990年，美国Jacobs M完成了第一例腹腔镜辅助右半结肠切除术和直肠切除术。1991年，美国Uddo J完成了第一例全腹腔镜下右半结肠切除术。2004年美国COST试验和2002年Lacy等分别报告了两项结肠癌随机临床试验的结果，以比较腹腔镜手术与开腹手术的效果。结果均表明，两者的局部复发率、并发症的发生率和总生存率并无差异，并认为腹腔镜手术可以替代开腹手术。但值得注意的是，这两项随机试验的对象都是结肠癌患者，特别是COST试验仅限于右侧或左侧结肠切除，不包括横结肠癌和直肠癌患者。

       尽管直到2011年美国国家综合癌症网直肠癌临床实践指南（第4版）仍未推荐腹腔镜下直肠癌切除，但是国内外许多单位都已经实施了腹腔镜下TME。Leroy等[11]报告了一项前瞻性研究结果，102例连续病例行腹腔镜TME，肿瘤距肛缘平均9.16 cm，中位随访时间为36个月，复发率为6%，根治术后5年生存率为75%，不亚于开腹手术。但至今尚缺乏大样本的随机研究数据。腹腔镜下直肠癌切除有其优点，如不需剖腹、患者术后恢复快、疼痛轻、减少术后肠粘连、缩短住院时间、降低住院费用并能增加美容效果，但也受到技术要求高、学习曲线长、缺乏触觉、仍有一定的并发症等带来的限制，其远期效果有待进一步观察。

       腹腔镜手术本身也在不断发展，从多孔（三孔或四孔）到单孔甚至不经腹部皮肤戳孔，经由人体自然孔道完成手术操作，即所谓的经自然孔道内镜外科手术(natural orifce transluminal endoscopic surgery，NOTES)。这是一项具有魅力而又神秘的技术，能否推广则见仁见智，各有看法。

       3．经肛门内镜显微手术( transansal endoscopic microsurgery，TEM)：TEM是治疗直肠肿瘤的一种微创伤新技术，德国Buess于1984年首次报道。此技术不同于其他内镜技术，创伤性小，经内镜即可完成切开、止血、结扎、缝合等。其特点是：(1)可视图像是从先进的体视光学双目镜中获得的，提供的视野深度大大改善；(2)设备是特制的，器械插入和操作是在平行的平面上进行的，明显有别于腹腔镜手术；(3) TEM能治疗传统器械不能到达的较高部位腺瘤和经选择的早期直肠肿瘤。TEM临床应用已有十几年，它对切除直肠和低位乙状结肠的良性病变和早期肿瘤是安全（并发症发生率为4.3 %）和有效的（复发率为7%）。
         4．机器人手术：达芬奇机器人手术系统具有图像清晰、操作便利准确、可•远程操作的特点，现已用于泌尿外科、妇产科、心胸外科、普外科等。达芬奇机器人辅助结直肠癌手术已在多个国家应用，韩国Choi等[12]应用达芬奇机器人连续对50例结直肠癌患者进行手术，其中包括40例低位直肠癌，无手术死亡患者，亦无转开腹手术患者，平均清扫淋巴结20枚／例，吻合口瘘的发生率为8.3%，CRM的阳性率为2%。尽管达芬奇机器人发明仅10年，但已受到外科医生的认同并广泛应用，除上述优点外，其学习曲线短，没有腹腔镜手术基础的外科医师也能在较短时间内掌握等均优于腹腔镜手术。但由于在结直肠癌手术中应用的例数不多、随访时间短且缺乏前瞻性随机研究的循证医学依据，其评价尚难下结论。

       五、新模式——多学科综合治疗

       近30年来，直肠癌治疗由单一外科手术走向多学科综合治疗，并取得明显效果。对于直肠癌而言，多学科综合治疗除了手术之外，还包括术前放疗或放化疗以及术后辅助放疗或放化疗。结直肠癌协作组汇总22个随机试验进行Meta分析，其中术前放疗14个试验，共6350例；术后放疗8个试验，共2157例。结果表明，放疗者（无论术前或术后）的局部复发率明显减少(P<0.05)，但5年和10年生存率并没有提高。荷兰一项随机临床试验的结果表明，术前放化疗加TME和单纯TME者的局部复发率分别为2%和8%[13]。有许多临床试验评价放化疗辅助手术治疗直肠癌的效果，同期化疗辅助术前或术后放疗的优势包括局部放疗增敏、减少局部复发和全身肿瘤控制（亦即根除微小转移灶），而且术前放化疗还有可能增加病理完全缓解率(pCR)和保肛率。Sebag-Montefiore等[14]报告，术前放化疗（放疗加氟尿嘧啶和亚叶酸钙）与单纯放疗者的pCR分别为11.4%和3.6%(P<0.05)，局部复发率分别为8.1%和16.50/0 (P<0.05)，但是两组患者的总生存率和保肛率差异并无统计学意义(P>0.05)。德国直肠癌研究组开展了一项大型的前瞻性随机对照临床试验，比较术前和术后同期放化疗治疗Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的疗效。结果表明，术前和术后放化疗者的局部复发率分别为6%和13% (P=0.006)，治疗相关毒副反应的发生率分别为27%和49%(P=0.001)，但两组患者总生存率和无病生存率相似[15]。迄今为止，辅助放化疗能提高直肠癌外科治疗的疗效，已获得共识，但术前抑或术后，孰优孰劣尚未完全确定，但是多数学者认为术前放化疗更具优势。尽管术前放化疗和术后辅助化疗在临床上的应用越来越广泛，然而具体的放疗和化疗方案、放化疗后间隔多长时间才手术、是否因pCR而缩小手术范围等等，尚存许多争议，有待更多的临床循证医学依据来阐明。

       六、新成果——术后5年生存率明显提高

       随着直肠癌外科治疗技术的进步和以外科为主的多学科综合治疗的推广，国内外直肠癌的治疗效果均有明显提高。目前，国内直肠癌患者根治术后的5年生存率为60%~67%。宫媛等[16]报道了272例直肠癌患者根治术后的5年生存率为62%(I期患者为92%、Ⅱ期患者为79%、Ⅲ期患者为41%)。郁宝铭等[17]报道，949例直肠癌患者术后5年生存率为74.2%。中山大学肿瘤医院的学者们回顾性分析了1964-2008年2521例采用根治性切除术治疗的直肠癌患者的资料。结果显示，不同年代患者的术后5年生存率和保肛率明显不同，1964-1989年（648例）患者的5年生存率和保肛率分别为57.2%和13.9%；1990-1999年（689例）分别为69. 6%和40.1%；2000-2008年（1184例）分别为79.2%和62.8% (P<0.001)。国外亦有类似的报道，美国临床肿瘤学会于2010年回顾性分析了所有恶性肿瘤患者的5年生存率，并按1975-1977年、1984-1986年和1999-2005年三个不同的时期进行比较，其中直肠癌患者的5年生存率分别为49%、57%和69%，有显著提高[18]。由于实施了TME和术前放化疗使荷兰东南部直肠癌患者的5年和7年生存率明显提高，1980-1989年分别为49%和45%，1990-1994年分别为55%和51%，1995-2000年分别为61%和59% [19]。

       回顾直肠癌外科治疗的历史可见，直肠癌由最初认为的不能治愈、几乎100%术后死亡，到第一个里程碑-Miles手术，再到第二个里程碑——TME，使患者有了更多的治愈机会，局部复发率也下降到4%—8%。微创手术的开展更使直肠癌患者的生活质量进一步改善；而多学科综合治疗的效果更佳，患者的5年生存率明显提高；未来手术技术，特别是微创技术和机器人手术也将更趋完善。

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