【JACC心脏肿瘤病学】BTK抑制剂治疗CLL的心血管毒性

BTK抑制剂的心血管毒性

在过去的十年中，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗前景发生了巨大的变化，从细胞毒性化疗转向靶向治疗。BTK抑制剂彻底改变了CLL的治疗，但伊布替尼具有较高的严重毒性，包括高达38%患者的心房颤动、室性心律失常和其他心血管毒性，几种较新的BTK抑制剂（如阿可替尼、泽布替尼）也有一定心脏毒性风险。

《JACC: Cardiooncology》近日发表综述，分析了目前的证据状况，包括BTK抑制剂和其他CLL疗法的心血管毒性发生率、风险因素、机制和管理策略，并特别关注房颤、室性心律失常/猝死、高血压、心衰、出血和卒中。现整理主要内容供参考，如需原文请联系zhaolongfei169。

作者汇总了CLL治疗中常见BTK抑制剂和其他药物的心血管毒性发生率，包括房颤、室性心律失常、高血压、心衰、出血和卒中。

不同心血管毒性的用药前考虑因素

房颤

在开始BTK抑制剂治疗之前，建议患者接受基本的心脏评估，包括心血管病史、血压测量和12导联ECG。对于有1个以上心血管疾病危险因素（如年龄50岁，既往心律失常，高血压，心衰，中度或以上瓣膜病，既往心脏毒性治疗）的患者，也建议进行基线超声心动图。

在大多数情况下，已患房颤的患者仍可安全接受BTK抑制剂治疗，但在做出治疗决策之前，必须考虑已患的心血管合并症。对于既存房颤的患者，首选二代BTK抑制剂，因为与伊布替尼相比，二代BTK抑制剂的心律失常事件发生率较低；房颤的风险也仍存在但较低。或者，基于总体心脏安全性，可以考虑其他类别的药物，例如Bcl-2拮抗剂（如维奈克拉）。

室性心律失常

建议对开始接受BTK抑制剂治疗的所有患者进行ECG评估，在最初12~18个月期间至少每季度进行一次连续中期ECG评估。同样，对于所有在治疗开始时至少有1个危险因素的患者，应考虑基线超声心动图排除结构性心脏病，包括左室射血分数（LVEF）降低。在BTK抑制剂治疗开始之前，还应评估其他基线心血管危险因素（如心衰、既往房性心律失常或室性心律失常、未得到控制的高血压、心肌炎）。临床医师询问心律失常症状（如心悸、气短、胸痛和晕厥）的门槛应较低，并在开始BTK抑制剂治疗时和治疗过程中考虑室性心律失常的可能性。

对于既往有症状的室性心律失常、未控制或持续的心衰（如LVEF<40%）或心源性猝死病史的患者，鉴于与这些药物相关的风险不确定，建议在仔细的多学科合作下，强烈考虑替代治疗(如Bcl-2拮抗剂)。

高血压

不应禁止已有高血压病史的患者开始BTK抑制剂治疗。许多高血压患者可通过BTK抑制剂成功治疗，但可能需要更密切的监测和治疗前的综合评估，以确定高血压恶化的持续风险。由于即使在治疗几个月后，治疗仍与高血压发病相关，因此临床医师必须继续密切关注这一不良反应。初始筛查可包括在诊室或家中每两周一次的血压检查，以及与治疗前基线相比发生任何变化时的密切沟通。

心衰

一般建议，失代偿性心衰患者尽量不要立即开始BTK抑制剂治疗。对于启动BTK抑制剂，尚无基线LVEF标准截止值的安全性数据，因为大多数试验未纳入已知基线心衰的患者。对于既往有心衰病史的患者，建议使用二代BTK抑制剂，以最大限度降低额外心脏毒性作用(如房颤或未受控制的高血压)的风险，这些疾病在严重心衰患者中通常耐受性差，可能导致进一步失代偿。应考虑替代疗法，在临床上用于控制恶性肿瘤。需要指出的是，接受Bcl-2拮抗剂治疗的患者可能需要积极静脉输液，以降低肿瘤溶解综合征的风险，这是该疗法的并发症，可能导致心衰加重。对于已有心肌病的患者，最佳治疗方案的讨论可能通过肿瘤学和心脏病学之间的密切合作进行(或由心脏病肿瘤学专家进行)。

在开始治疗之前，建议对≥50岁的患者进行超声心动图筛查，对所有患者进行基线ECG检查，并考虑进行动态心率监测，以确定是否有基线心律失常。

治疗前和治疗期间的评估

建议在开始BTK抑制剂治疗前考虑心脏问题，具体包括获取明确的心血管病史，包括筛查基线心悸、呼吸困难、劳力性胸痛、水肿、不明原因晕厥或明显心律失常。如果担心心律失常或既往有房颤的心电图证据，可考虑二代BTK抑制剂治疗。此外应记录血压和脉搏。通常考虑基线超声心动图来评估LVEF降低或显著的心房扩大，特别是>50岁的患者。此外，几种标准抗心律失常药可能与BTK抑制剂产生潜在的药物-药物相互作用，包括地尔硫卓、维拉帕米和决奈达隆；对于接受这些治疗的患者，应考虑给予其他心脏(或抗肿瘤)治疗。

BTK抑制剂开始治疗后，如果没有心律失常的证据，建议根据BTK抑制剂治疗CLL或其他血液系统恶性肿瘤第一年的肿瘤科就诊频率，考虑每季度(或至少每年2次)进行心电图检查。还建议在这些访视中询问患者的心脏症状，以便评估潜在的心脏毒性。在这些评估中，应根据专家意见考虑基本的心血管病史和评估(如ECG和血压监测)。鉴于上述心脏风险，应在整个治疗过程中权衡关于这些强效抗肿瘤疗法的风险和获益的多学科共同决策。

BTK抑制剂用药后心脏毒性的诊断和管理

作者提出了一种实用的诊断算法，包括无创和临床检查，可常规应用于临床治疗，以诊断和治疗BTK抑制剂相关心脏毒性。

在接受BTK抑制剂治疗或近期接受BTK抑制剂治疗的患者中，出现新的心脏体征或症状时必须始终考虑心脏毒性。初始评估包括获得心悸、气短、胸痛、水肿和晕厥的临床病史。随后进行12导联心电图评估和经胸超声心动图，并对标准10秒心电图未见明显心律失常的患者进行延长（如3~7天）Holter监测。在有症状的室性心律失常患者中，在观察到猝死事件或需要进一步心肌特征确定的患者中，建议进行心脏磁共振成像（CMR）。如果CMR或超声心动图异常，或者心律监测显示心律失常负荷高，则应考虑降低剂量、暂时暂停或替代治疗（下面两图）。

同样，建议对疑似心衰的患者进行经胸超声心动图和ECG监测。在BTK抑制剂治疗开始的第一年，应在每次常规诊室访视时评估血压。对于BTK抑制剂开始治疗后出现≥2次访视(通过家庭或动态评估)血压升高的患者，一般建议早期开始降压治疗，目标血压为130/80mm Hg(75岁或糖尿病患者为140/90 mm Hg)。一般而言，β受体阻滞剂或肾素-醛固酮调节剂可能有效，并且接受这些抗肿瘤药物治疗的患者之间的药物相互作用较少。

对于疑似或明确心脏毒性的患者，继续或恢复BTK抑制剂治疗应考虑风险-获益比。虽然心血管数据有限，但在发生伊布替尼相关心脏毒性的患者中考虑其他BTK抑制剂是合理的。一般而言，如果发生扩大的室性心动过速或心脏性猝死，应考虑立即停药。对于其他心血管不良事件，恢复BTK抑制剂治疗应尽可能包括多学科讨论(肿瘤学、心脏病学、药剂学)。大能需要开展更多以心脏为重点的前瞻性研究来证实这些结论，并为严重心脏毒性患者的再激发治疗提供最佳策略。

出血

虽然出血事件是BTK抑制剂治疗中常见的不良反应，但其中大多数不需要停药。小出血（包括瘀伤和瘀点）不提示潜在的出血，不需要调整剂量或停药，发生明显或严重出血事件时可暂停伊布替尼治疗，但不会造成血流动力学后果。由于出血似乎主要是通过血小板抑制过程介导，因此无论血小板计数如何，均应输注血小板大出血患者。虽然未在这一人群中进行专门研究，但一些临床医师也可能选择给予氨甲环酸。如果发生此类出血，则应无限期地暂停BTK抑制剂治疗，并且在与肿瘤学团队为主的讨论中，应包括讨论是否继续使用BTK抑制剂。由于大出血风险似乎随着抗血小板药和抗凝药的使用而增加，因此对于严重出血风险非常高且需要长期抗血小板或抗凝治疗的患者，应考虑其他抗瘤治疗。根据经验，鉴于BTK抑制剂治疗会增加出血风险，在围手术期，在计划的手术之前和之后，对于小手术将BTK抑制剂暂停3日，或者对于大手术将BTK抑制剂暂停7日是合理的。然而，应根据患者的疾病控制情况和临床状况，与患者讨论因某些（不那么紧急的）手术暂停BTK抑制剂的风险和获益。

卒中

接受BTK抑制剂治疗的患者的卒中预防主要集中在有房颤病史或在BTK抑制剂治疗期间发生新发房颤的患者。使用包括CHA₂DS₂-VASc计算器在内的标准化风险评估工具确定患者的卒中风险。对于使用该工具的卒中风险升高的患者，建议在排除凝血病或严重血小板减少等禁忌证的情况下进行抗凝治疗。此外，还应积极管理其他卒中危险因素，包括高血压、高脂血症和糖尿病。

抗凝仍是AF患者卒中预防的主要手段，对于接受BTK抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤患者应考虑抗凝治疗。建议根据当前的一般人群指南，对CHA₂DS₂-VASc评分高的患者使用DOAC进行全身性抗凝；但需要开展更多研究，以探讨BTK抑制剂和心脏肿瘤患者的最佳CHA₂DS₂-VASc阈值。如果口服抗凝剂不合适或不安全，可考虑将低分子量肝素产品作为治疗方案。虽然维生素K拮抗剂仍然是全身性抗凝的一种选择，但如果DOAC是可行选择，则通常情况下维生素K拮抗剂不作为一线药物，因为需要经常进行实验室监测和调整剂量。

总结

总的来说，为了优化BTK抑制剂和其他CLL疗法的应用，需要制定多学科策略，包括心脏肿瘤学评估(如ECG、影像学和临床评估)，并与患者以及心血管和肿瘤学团队共同决策。尽管目前的证据和风险评估存在差距，但新出现的数据可能为未来的研究提供基础，这些研究的重点是确定接受现代疗法的CLL患者心血管疾病的真实发病率和负担。

参考文献

Quartermaine C,et al. Cardiovascular Toxicities of BTK Inhibitors in Chronic Lymphocytic Leukemia JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review.JACC CardioOncol . 2023 Oct 17;5(5):570-590. doi: 10.1016/j.jaccao.2023.09.002.