HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移一例
2018-09-27 林立忠 王晓稼 肿瘤资讯
本例病人为HER2阳性乳腺癌，术后因经济原因未使用曲妥珠单抗辅助治疗，在复发转移后使用曲妥珠单抗联合化疗（TH方案）治疗，患者明显获益，之后出现脑转移，继续曲妥珠单抗治疗，化疗换为吉西他滨后继续获益的患者。
本例病人为HER2阳性乳腺癌，术后因经济原因未使用曲妥珠单抗辅助治疗，在复发转移后使用曲妥珠单抗联合化疗（TH方案）治疗，患者明显获益，之后出现脑转移，继续曲妥珠单抗治疗，化疗换为吉西他滨后继续获益的患者。
林立忠副主任医师
浙江省台州市中心医院肿瘤中心首席医生、副主任医师
浙江大学外科学硕士
浙江省抗癌协会甲状腺肿瘤委员会青年委员
中国乳腺微创与腔镜委员会委员
病史简介：
女性，43岁，发现右乳肿块3月，大小3.0*4.0cm，质地硬，边界欠清，无压痛，局部皮肤有酒窝征，B超/钼靶检查：右乳占位 (BI-RADS：4C)，右侧腋窝可见肿大淋巴结，骨ECT、头MR：未见异常。2013年05月20日行右乳腺癌改良根治术，分期为pT2N3M0。术后病理：(右)乳腺浸润性导管癌，脉管内见癌栓， LN(+)13/20，免疫组化：ER(+)，PR(-)，CerbB2(+++)，Ki-67(20%+)。
治疗经过：
1、2013年6月2日开始术后辅助化疗，完成4次EC (表阿霉素95mg/m2、环磷酰胺600mg/m2) 化疗后，因经济原因，拒绝曲妥珠单抗 (H) 靶向治疗，继续完成4次T (多西他赛95mg/m2) 化疗
2、化疗结束后按计划行胸壁+锁骨上放疗
3、内分泌方案治疗：专家推荐卵巢功能抑制 (OFS) 联合AI (芳香化酶抑制剂)，患者由于个人因素，选择TAMs (他莫昔芬) 治疗
2016年4月26日，患者因发现左锁骨上肿块1月来院，B超/胸部CT显示左侧锁骨上窝淋巴结肿大 (部分相互融合)，考虑转移。淋巴结穿刺活检：(左锁骨上淋巴结穿刺组织)转移性癌，结合病史考虑乳腺来源。免疫组化：ER(-)、PR(-)、HER2(3+)、Ki-67 (20%+)。肝、肺、骨、脑均未发现转移。
MDT会诊建议TH治疗。2016年5月14日开始TH：多西他赛95mg/m2、曲妥珠单抗：8mg/kg (首次)、6mg/kg (其后)，完成4次TH后单用H维持治疗，后定期复查，每3-4月复查评估疗效。直到2017-7-11 头MRI 检查发现脑转移，期间病情稳定，肝、肺、骨未见异常，胸壁无复发。
MDT会诊建议继续曲妥珠单抗维持：先颅脑放疗，后吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗。具体方案：吉西他滨 1.6g d1，d8 + 曲妥珠单抗 6mg/kg (每3周1次) 。2017年8月5日开始吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗至今，患者病情稳定，左锁骨上窝肿大淋巴结消退，脑转移病灶大小未见明显改善，肝、肺、骨未见异常。
病例总结：
1、传统观念认为，早期发现、早期手术可以使90％以上的乳腺癌患者获得治愈，术后5年生存率可以达到50％-80％。随着研究的不断深入，研究者逐渐认识到，尽管一部分患者诊断时处于疾病早期，手术后仍然会较早出现复发或转移，而HER2基因在其中扮演着至关重要的角色。
2、HER2基因异常扩增往往提示疾病进展快、易发生转移和患者预后不佳，曲妥珠单抗 (曲妥珠单抗) 作为抗HER2靶向药，可以显著提高早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌患者的总体 (OS) 和无疾病进展生存期 (PFS)。此外，对于未使用过曲妥珠单抗治疗的复发转移HER2阳性乳腺癌患者，一线和二线曲妥珠单抗治疗同样可以使患者获得OS和PFS获益。
3、对于HER2阳性乳腺癌患者，推荐术后早期应用曲妥珠单抗治疗，对于辅助化疗时未及时联合曲妥珠单抗治疗的患者，化疗结束后应尽早使用曲妥珠单抗治疗。
4、对于HER2阳性、无蒽环紫杉化疗禁忌的乳腺癌手术患者，推荐优选蒽环序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗方案治疗。2005年NEJM发表了B-31和N9831两项研究的合并分析结果，主要是评估HER2+乳腺癌术后辅助治疗方案AC-T与AC-TH的临床疗效。结果显示，相比于AC-T，AC-TH在第3年时可以获得12%的绝对DFS获益率提升，并且降低33%死亡风险。这两项研究确立了AC-TH在早期HER2阳性乳腺癌患者中的治疗地位。
5、SOFT和TEXT两项临床试验的亚组分析结果显示，对于HER2阳性的绝经前乳腺癌患者，若临床病理参数提示高复发风险，AI (依西美坦) 联合OFS相比于单独他莫昔芬治疗，可以将5年BCFI (乳腺癌无癌时间间隔, Breast Cancer–Free Interval, BCFI) 提高10-15%；若为中等复发风险则可提高至少5%，若复发风险低则改善较小。
6、 对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗仍是这部分患者晚期一线治疗标准方案，可以显著改善患者的PFS和OS。
7、 对于复发转移HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗进展后，如果既往治疗有效，则优先考虑继续使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药物；如果在治疗中发生进展，则优先考虑更换抗HER2药物。
专家点评：
王晓稼教授
肿瘤学博士、教授/主任医师、博士生导师
浙江省肿瘤医院院长助理兼科教科科长、乳腺内科主任
中国临床肿瘤学学会（CSCO）理事兼乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第八届常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会侯任主任委员
浙江省免疫学会副理事长/肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会会长
王晓稼教授：HER2+乳腺癌的预后较差，但是自曲妥珠单抗上市后，这种现状得到了完全的改变，在辅助治疗中使用含曲妥珠单抗的方案，可以给患者带来治愈的希望。从该病例在辅助期间没有使用抗HER2治疗，尽管给予标准强度化疗和辅助内分泌治疗，但是肿瘤在术后35个月复发，说明抗HER2治疗是HER2+乳腺癌治疗的必不可少的一部分。在中国，以往较多因种种原因，既没有重视HER2基因扩增检测，也没有按照规范使用抗HER2+治疗。随着赫赛汀于2017年9月全面进入医保时代，相信这样的不规范治疗的情况将会逐步得到改善。在晚期复发转移阶段，抗HER2治疗依然不可或缺，而且强调持续抗HER2治疗。对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗仍是这部分患者晚期一线治疗标准方案，可以显著改善患者的PFS和OS，该患者选择“多西他赛+赫赛汀”的一线治疗PFS达到14个月。后尽管出现单纯脑转移，全脑放疗基础上保留赫赛汀更换化疗（吉西他滨单药）的二线PFS仍然达到一年以上。当然，依据最新的乳腺癌脑转移共识，对于孤立或者没有症状的患者，尽量推迟全脑放疗时间，而选择全身治疗基础上的局部手术或立体定向放疗。
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