细胞之间的相互作用：对肺动脉高压的新认识

肺动脉高压（PH）定义为静息状态下平均肺动脉压 (mPAP) 为 大于 20 mmHg。世界肺动脉高压研讨会（WSPH）根据其症状、病理机制、血流动力学特征和治疗方法将肺动脉高压分为五组： 第一组：肺动脉高压（PAH）；第 2 组：左心疾病引起的 PH；第 3 组：肺病和/或缺氧引起的 PH；第 4 组：肺动脉阻塞引起的 PH 和第 5 组：具有不明确和/或多因素机制的 PH。PH的主要病理特征包括肺血管收缩和重塑、炎症和微血栓形成。特别是肺血管重塑在PH中变得越来越重要，但仍缺乏针对肺血管重塑的有效疗法。内皮素-1、前列环素和一氧化氮是基于内皮细胞功能障碍参与PAH的三种病理因素，已被作为PAH治疗的方向。然而，这些即时治疗并不能显着改善 PH 的发病率和死亡率，除了肺移植。随着细胞和分子生物学的进步，相信会不断发现缓解血管重构、肺收缩和肺部炎症的治疗靶点。

此外，PH的变化对肺血管微环境的影响，尤其是肺血管壁细胞间的相互作用在PH发展中的作用逐渐被人们所认识。PH 包括血管细胞（内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞）和炎症细胞的异常。越来越多的报道证实了内皮细胞 (EC)、平滑肌细胞 (SMC) 和成纤维细胞以及血小板和炎症细胞在 PH 中的作用。然而，肺泡上皮细胞与其他细胞相互作用在 PH 中的作用尚不清楚。肺泡上皮细胞是否参与肺血管重构、肺血管收缩、肺部炎症等有待进一步探讨。本文的目的是关注细胞间串扰在 PH 发病机制中的作用，并探索提高存活率的潜在治疗靶点。

PH进展的基本发病机制

图示，PH的基本发病机制包括血管收缩、血管重构、炎症和基因突变，导致肺动脉高压和右心室肥大。

肺血管内皮细胞（ECs）与平滑肌细胞（SMCs）的相互作用

ECs可以调节和控制血管功能。EC 功能障碍是指 EC 产生的血管收缩剂和血管扩张剂之间、SMC 生长和迁移的激活剂和抑制剂之间以及 PAH 中促炎和抗炎信号之间的不平衡。具体来说，当 EC 功能障碍时，PAH 具有以下特征：肺部炎症、炎症细胞的积累、氧化/硝化应激、血管细胞活力的变化和增殖。PAH的这些特征支持EC功能障碍在PAH发病机制中的关键作用。SMC的增殖是固有征兆还是由ECs功能障碍引起的，值得探讨。在肺循环的稳态中，EC 和 SMC 之间的相互作用起着重要作用。在病理状态下，两种细胞相互作用导致肺血管张力升高，进而导致肺动脉压力升高、血管重构、右心室肥大等一系列病理表现。

图示，PH 发病机制中的细胞间相互作用。细胞（内皮细胞、平滑肌细胞、肺泡上皮细胞、成纤维细胞、周细胞和巨噬细胞）之间的联系和调节的信号通路参与了 PH 的发病机制。

PH 被认为是一种伴有肺血管炎症、血管重塑和心脏细胞损伤的心肺疾病。Cell-to-Cell Crosstalk 已被视为对 PH 的生理学和病理学的新的和更深入的理解 。表型变化导致肺血管重塑、肺血管收缩和肺部炎症包含：（a）肺 ECs 和 SMC 之间的串扰，产生肺增殖、抗凋亡和血管收缩的微环境（b）肺 ECs 和非-SMCs 产生肺增殖、抗凋亡和血管收缩的微环境 (c) AECs 和 SMCs 之间的串扰，导致肺增殖、抗凋亡和血管收缩的微环境 (d) AECs 和非 SMCs 之间的串扰创造增殖、抗凋亡和血管收缩的肺微环境 (e) 巨噬细胞和 SMC 之间的串扰以促进增殖、抗凋亡的肺微环境，和血管收缩（f）巨噬细胞和成纤维细胞之间的串扰，以促进肺增殖、抗细胞凋亡和血管收缩的微环境。其结果是增殖与凋亡、血管收缩与舒张、促炎与抗炎失衡，导致肺血管内、中、外膜发生病理改变,血管腔变窄,血管重构,肺部炎症，最后肺动脉压升高。

PH的发病率仍然很高。部分患者在发病期间无症状，这是早期诊断和治疗的缺点。PH 的发病机制中增加了细胞的损伤和修复以及多个细胞之间复杂的串扰。如果能够充分认识到血管细胞及其调控信号通路之间错综复杂的相互作用并将其应用于临床，可以最大程度地改变PH的病理状态，降低死亡率。因此，多细胞间串扰中强调的信号通路在许多疾病，尤其是PH中发挥着重要作用。

参考文献：

Zhang Y, Wang Y. Cell-to-Cell Crosstalk: A New Insight into Pulmonary Hypertension. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2022 Apr 6. doi: 10.1007/112_2022_70. Epub ahead of print. PMID: 35380274.