Mol Oncol ：JAK-STAT信号通过Bcl-XL塑造CLL中对维奈托克敏感性或耐药性的NF-κB响应
2022-12-26 将军的九分裤 MedSci原创 发表于上海
这项研究发现了通过Bcl-XL塑造CLL对维奈托克敏感性或耐药性的NF-κB反应的不同串扰机制，从而揭示了新的潜在治疗靶点。
预防或克服对 Bcl-2 抑制剂维奈托克的耐药性是慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者新出现的未满足的临床需求。通过肿瘤微环境中的信号通路上调抗凋亡Bcl-2成员似乎是导致对维奈托克耐药的主要因素。之前，一研究团队报道了T细胞可以通过CD40和非规范NF-κB激活以及随后的Bcl-XL诱导来驱动耐药性。此外，T细胞来源的细胞因子IL-21和IL-4通过未知机制差异地影响Bcl-XL的表达和对维奈托克的敏感性。在这里，他们机械地剖析了Bcl-XL如何在初级CLL的JAK-STAT信号传导背景下受到调节。
首先，研究团队证明了IL-21 / STAT3信号在NF-κB介导的Bcl-XL表达中的明显拮抗作用，而IL-4 / STAT6进一步促进了Bcl-XL的表达。相比之下，另一个NF-κB靶标Bfl-1不受任何一种细胞因子的差异影响。
其次，STAT3和STAT6通过与其启动子结合而不破坏NF-κB的DNA结合活性而影响Bcl-XL转录。
第三，原位邻近连接试验（isPLA）表明JAK-STAT信号与NF-κB之间存在串扰，其中STAT3通过加速核输出抑制典型NF-κB，STAT6促进非典型NF-κB。最后，NF-κB诱导激酶（NIK）抑制中断了NF-κB/STAT串扰，并使CLL细胞对维奈托克重新敏感。
总之，这项研究证明了JAK-STAT信号通路可能通过Bcl-XL形成NF-κB对venetoclax敏感性或耐药的反应，涉及多种调控串声机制，从而为Bcl-XL的下调提供了多个潜在靶点，可用于CLL的联合治疗。
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