Nat Med：华人科学家发现新型卵巢癌治疗策略
2015-02-25 王英 生物通
卵巢癌是所有癌症中最致命的，影响女性的生殖系统，目前没有有效的治疗方法。某些卵巢癌亚型患者的预后更糟。现在，美国Wistar研究所的研究人员，在一种特别具有侵袭性的卵巢癌中，确定了一个新的治疗靶点，可能为这种疾病的首次有效靶向治疗，铺平了道路。相关研究结果发表在《自然医学》杂志（Nature Medicine）。卵巢癌被分为四个不同的组织学亚型。其中一个亚型是卵巢透明细胞癌，它影响大约5%到10%
卵巢癌是所有癌症中最致命的，影响女性的生殖系统，目前没有有效的治疗方法。某些卵巢癌亚型患者的预后更糟。现在，美国Wistar研究所的研究人员，在一种特别具有侵袭性的卵巢癌中，确定了一个新的治疗靶点，可能为这种疾病的首次有效靶向治疗，铺平了道路。相关研究结果发表在《自然医学》杂志（Nature Medicine）。
卵巢癌被分为四个不同的组织学亚型。其中一个亚型是卵巢透明细胞癌，它影响大约5%到10%的美国卵巢癌患者和大约20%的亚洲患者。虽然大多数卵巢癌患者最初对标准的铂化疗反应良好，但这些透明细胞癌亚型患者的响应率通常较低，目前对这些患者还没有有效的治疗方法。这迫切需要一种新的方法，来治疗这种致命的疾病。
本文资深作者是Wistar基因表达和调控项目副教授张儒刚（音译，Rugang Zhang）博士，他博士毕业于中科院上海生命科学研究所，在Fox Chase癌症中心从事过博士后研究，曾在Cancer Cell、Cell Rep、Cancer Research、Molecular Cell等著名期刊发表学术论文。张博士说：“卵巢癌治疗的一个重要挑战在于，寻找一个合适的靶标，根据患者的遗传构成，以一种个性化的方式，有效地阻止疾病的进展。在这项研究中，我们正是这样做的。对于这一特殊卵巢癌亚型的患者来说，这一新发现的靶标，可能最终为他们带来从未有过的有效靶向疗法。”
该Wistar小组首先研究ARID1A基因——一个染色质重塑基因。当它正常工作时，ARID1A使染色质——将DNA保存在我们细胞的蜂窝结构——打开，并让我们的细胞接收命令。这个过程决定了我们细胞的行为，并防止它们癌变。然而，最近的研究表明，在超过50%的卵巢癌透明细胞癌病例中，ARID1A是突变的。事实上，ARID1A在所有类型的人类癌症中有最高的突变率。然而，到目前为止，还没有靶定这种常见突变的治疗方法。
研究人员感兴趣的是，ARID1A和EZH2的关系，EZH2是一种酶，可促进DNA压缩。当这种情况发生时，结果是压缩区基因的表达缺失，从而防止DNA转录成我们身体的抗肿瘤蛋白。EZH2存在于正常细胞以维持转录平衡，而EZH2过剩与不同类型的癌症的进展相关，包括卵巢透明细胞癌。
这促使该团队想知道，是否可以把EZH2抑制作为具有ARID1A突变的肿瘤的一个潜在治疗手段。当研究人员发现具有ARID1A突变的卵巢癌对EZH2抑制敏感时，证实了ARID1A和EZH2基因之间的相互作用。最令人兴奋的是，EZH2抑制可引起具有ARID1A突变的卵巢肿瘤的消退，而在具有正常或未突变ARID1A的实验模型中，卵巢肿瘤生长所受的影响最小。因此，对EZH2抑制的反应与ARID1A突变状态或所谓的“合成致死因素”有关。
本文第一作者、张博士实验室的博士生Benjamin Bitler说：“EZH2抑制剂目前还处于临床研发，我们相信，我们的研究结果将产生深远的影响。令人兴奋的是，这项研究为卵巢透明细胞癌患者提供了急需的治疗策略，可用于帮助识别哪些患者可能从EZH2抑制治疗中受益。”
原始出处：
Bitler BG1, Aird KM1, Garipov A1, Li H1, Amatangelo M1, Kossenkov AV2, Schultz DC3, Liu Q4, Shih IM5, Conejo-Garcia JR6, Speicher DW7, Zhang R1.Synthetic lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARID1A-mutated cancers.Nat Med. 2015 Feb 16. doi: 10.1038/nm.3799. [Epub ahead of print]
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