Nature：绘制“癌症之王”-胰腺癌的基因组景观图

来自澳大利亚和英国的科学家们对100个胰腺癌基因组进行了最深入的分析，并着重介绍了可能有助于未来指导患者治疗的4个亚型。这项研究发表在2月25日的《自然》（Nature）杂志上。

该研究小组利用全基因组测序揭示出了以往只测序蛋白质编码基因（大约1%的基因组）时，无法看到的广泛的“结构变异”模式。

就像卫星图像让我们能够整体观望地球，并可以放大我们选择的细节一样，全基因组测序同样使得我们能够有效地查看整体及局部的DNA损伤。

像大陆块或冰架一样，整套染色体可以打碎自身并进行重排。DNA片段可以脱离某条染色体，而与另一条染色体连接。一些基因可能被倒置、删除或是发生扩增。

通过整体查看，新研究检测出了“稳定”、“局部重排”、“分散”和“不稳定”4种类型的基因组重排。在某些情况下——尤其是显示DNA修复机制缺陷的“不稳定”基因组——其自身就表明了有效的疗法。

来自悉尼Garvan医学研究所的Andrew Biankin教授以及昆士兰大学分子生物学研究所(IMB)的Sean Grimmond教授共同领导了这项研究。他们与来自IMB的生物信息学家Nicola Waddell博士展开了协作，后者负责解读了测序的结果。

在以往的一项研究中，该研究小组检测了同一群100名患者的“外显子组”（exome），展示出了复杂的突变景观以及肿瘤间极大的异质性。Biankin教授说：“呈现出了成千上万的突变基因，并且一长串的非频发突变基因占优势。”

“最后，我们真的不得不考虑转向全基因组测序来作为诊断标准。”

“这些患者在外科手术前均签署了同意书，我们可以追踪他们的进展情况，将他们的生存与接受的各种治疗进行比较。”

“全基因组测序向我们提供了比以往更为清晰的图像。我们能够将分析结果反映给患者，并开始看到了读数、治疗和结局之间更强的关联。”

“许多不同类型的灾难性事件都可以发生在癌症基因组中，可以慨括及笼统地将它们描述为如‘火山’、‘地震’或‘风暴’一样的地理事件。你永远不会目睹两座完全相同的火山，或是两次完全一样的地震——但有一些相似性可以将它们进行分组。”

“打比方说，当你进行基因组测序时，你可以辨别出发生的是火山、地震还是局部性风暴。”

“当你只测序外显子组时，你或许看到了一棵倒下的树，但你并不知道造成其倒下的原因是地震、风暴或是其他未知的因素。”

来自该项研究的一条有希望的线索表明了，携带“不稳定”基因组的患者往往会对以铂类为基础的损伤DNA的药物，或有可能对阻止细胞修复DNA的、较新的PARP抑制剂产生良好的反应。

Biankin 说：“在生物学上癌症基因组是一种缓慢的方式受到损伤，这种受损的方式赋予了它一种生存优势。如果你能够诱导比这还要多的损伤，细胞将无法以正常细胞的方式来修复自身，它将会死亡。这就是癌症中DNA损伤剂的概念。”

Biankin教授计划在英国针对胰腺癌患者开展一项临床试验。“例如，如果我们采用一种新型的免疫疗法，并且我们没有一种生物标志物，我们将向所有患者提供这种疗法，且我们将检测他们的基因组看看哪些人对治疗有反应，哪些人没有。”

“我们拥有了从这项研究中获得的各种基因组亚型——在某些情况下我们可以看到突变对应着某一特定的药物靶点。我们将可以选择这组患者，测试我们认为应该会起作用的疗法。”

“我们真的需要开展一些更小型的研究，寻找更显著的效应——并且如果我们失败了，我们也失败得快速且廉价，只承担一定程度的风险。”

胰腺癌的中位生存期为6个月，5年生存率仍然不到5%，被医学界誉为“癌症之王”。迫切需要寻找一种更好的方法来选择患者接受当前的一些治疗方法，以及开发出新的治疗策略。