先兆流产的妇女，补充孕酮不会增加活产率？

近期《Human Reproduction》杂志发表了一篇题为《Progesterone for women with threatened miscarriage (STOP trial): a placebo-controlled randomized clinical trial》的文章，探讨了在有先兆流产的妇女中，在妊娠的前三个月结束前补充孕酮是否会增加活产率？

研究设计

澳大利亚布里斯班母婴医院（三级医院）妇产科于2012年2月至2019年4月间进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。纳入标准：孕周＜10周，因明显的阴道流血而被诊断为先兆流产的患者以1：1的比例分成两组，干预组给予黄体酮阴道栓400mg，对照组给予阴道用安慰剂，均持续至孕12周。主要结局为活产。试验原计划纳入386名研究对象（每组193名）。在对278名患者进行随机分组后进行了期中分析，试验随后因此终止。

结 论

在2012年2月至2019年4月间，共纳入1324名患者，其中278名患者同意参加试验，遂被随机分入两组。在中期分析时发现，获得有统计学差异结果的可能性较小，且难以纳入更多的样本量，DSMC建议提前终止试验。在依从性方面，每种方案均有154名（55.4%）患者完全依从，105名（37.8%）部分依从，其中有27名患者未按预计接受随后的20枚阴道栓剂治疗。最后，有14名患者在加入试验后从未用过阴道栓剂（6名患者退出了试验）。

两个治疗组间基线特征相当。孕妇平均年龄黄体酮组30.7±5.0岁，安慰剂组30.4±5.2岁。流产中位次数两组分别为0（IQR 0-1）和1（IQR 0-2）。中位孕周（7.4 vs 7.4周）。

作为主要结局的活产率，黄体酮组（82.4%）和安慰剂组（84.2%）相似（RR 0.98，95%CI 0.88-1.09）。完全流产率两组相当（14.7% vs 15.8%,RR 0.93，95%CI 0.53-1.64）两组间早产率（RR 1.38，95%CI 0.69-2.78）、小于孕龄儿比例（RR 0.32，95%CI 0.07-1.53）、孕妇结局（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、静脉栓塞、产后抑郁）和新生儿结局（先天畸形、新生儿病房入住和死亡率）均未见明显差异。

根据既往有流产、不孕病史、孕妇年龄（＜40岁，≥40岁）、基础孕酮水平（＜25nmol/L）（7.9ng/ml），25-50nmol/L，＞50nmol/L（15.7ng/ml））和入组时孕周（＜8周，8-10周）作亚组分析，此次妊娠活产率无明显差异。在有流产史的患者中，黄体酮组的活产率为80.6%，安慰剂组为84.4%（RR 0.95，95%CI 0.82-1.11）。再根据流产次数做进一步分组，未发现黄体酮的疗效与剂量间存在量效关系。

按照患者实际方案分析的结果和意向性分析结果一致。

讨 论

这项有关先兆流产的双盲、安慰剂对照、随机临床研究表明，自出现流产症状至孕12周末每晚阴道给予黄体酮400mg并未增加活产率，且在流产率、早产率及围产儿结局方面无明显差异。

此项研究有诸多局限性。首先，此研究为单中心试验，结果的普遍性因此受到限制。同时研究对象的低参与率也是其影响因素之一，因为当被问及是否愿意参加试验时，这些先兆流产的患者可能承受着巨大的身体和心理压力。其次，此研究在中期分析时提前终止，且未获得足够的样本量。这主要是出于干预措施的无效性和伦理学原因的考虑。最后，本试验也未能提供有关黄体酮其他剂型和给药途径的直接证据。

作为主要结局的活产率，本试验结果与英国的一项大型试验一致。该试验的干预措施为每天2次给予黄体酮阴道栓400mg，与安慰剂相比，亦未能明显提高活产率。然而，英国的这项试验表明，黄体酮的效果因既往流产次数而异，并呈正量效关系，在既往多次流产的患者中效果更为明显，但在本试验中，我们未发现相关趋势。如果英国试验中的这一发现具有普遍性的话，本试验虽然样本量较小，但应该发现相似的趋势。

除了偶然发现之外，两项试验在研究人群和试验流程方面的不同或许可以解释两者的不一致。首先，本研究纳入的研究对象的孕周＜10周，英国的试验为＜12周。此外，本研究中有17名（6%）患者年龄＞39岁，而英国的试验所有患者的年龄均≤39岁。其次，本研究每晚给予黄体酮阴道栓400mg，至孕12周，而英国试验给予黄体酮阴道栓400mg，每天两次，持续至孕16周末。治疗持续时间的差异可能是关键，因为本试验中有4例发生在孕20-23周间的晚期流产，且均发生在黄体酮组。由此想到对先前持续妊娠患者的治疗持续时间可能太短。

总结本试验结果与已有证据，发现对于先兆流产患者阴道给予黄体酮并不能增加活产率。而口服黄体酮亦是如此。对于17α羟孕酮和口服微粒化黄体酮疗效的评估数据有限。对于特定的患者，如既往有两次或两次以上流产史的患者，黄体酮或许有益，且需大剂量（如，800mg，每天）并至少持续至孕16周方才显现。这或许是今后进一步研究的重点，且试验应针对既往有流产病史的患者，以获得明确的证据。

对于复发性流产患者推荐黄体酮治疗。此推荐是基于2019年一篇纳入10项研究（1684名患者）的Cochrane综述。此综述指出在复发性流产和既往至少有3次流产史的患者（四项研究共纳入1334名患者；RR 0.59，95%CI 0.34-1.01）中，黄体酮可以减少流产率（RR 0.73，95%CI 0.54-1.00）。出于对试验数据的准确性和可信度的考虑，Cochrane综述剔除了一项大样本研究。我们之前对Cochrane综述中的其他三个试验研究也有顾虑，在排除这三项研究的情况下，黄体酮的治疗效果变得很小且不显著（RR 0.95,95% CI 0.79–1.13）。2021年4月一篇最新的Cochrane综述，通过可信度筛选工具从20项入选研究中剔除了其中的13项，得出的结论是，对于复发性流产患者，黄体酮对提高活产率作用甚微或没有明显差异。

总之，我们未发现对于阴道用黄体酮可以提高先兆流产患者活产率的相关证据。

本篇内容由翻译志愿者吕莉医生翻译，蔡贺博士审校

文章来源：Lucas A McLindon and others, Progesterone for women with threatened miscarriage (STOP trial): a placebo-controlled randomized clinical trial, Human Reproduction, Volume 38, Issue 4, April 2023, Pages 560–568, https://doi.org/10.1093/humrep/dead029