eLife：时光倒流30年！剑桥大学通过iPS技术让衰老皮肤年轻30岁

爱美之心，人皆有之，但时光匆匆，不经意间，青丝已成白发，眼角也纹上了岁月的痕迹。对于生命而言，衰老是不可避免，这是一种系统性的磨损退化过程，直到系统无法再被修复而趋于崩溃，生命就会迎来最终的结局——“死亡”。

但随着生命科学的发展，人类对衰老的认知愈加深刻，越来越多的研究证据表明衰老是可以逆转的，永葆青春并不是一种纯粹的赞美，而将逐渐成为现实。

2022年4月8日，英国剑桥大学的研究人员在 eLife 期刊上发表题为：Multi-omic rejuvenation of humancells by maturation phase transient reprogramming 的研究论文。

该研究开发了一种使肤细胞恢复年轻活力的新技术，使得衰老的皮肤细胞的生物钟倒转大约30年！在模拟皮肤伤口的实验中，部分恢复活力的皮肤细胞表现出更像年轻细胞的迹象。这一技术将对再生医学的发展产生深远影响。

生物衰老，不仅仅体现在外表和健康状况，还体现在体内的每一个细胞。简单来说，每个细胞都携带着一个分子时钟，记录时间的流逝，与年轻个体相比，老年个体身上分离出来的细胞在DNA上有不同的修饰标记——表观遗传标记。

有趣的是，科学家们发现，一些细胞因子可以将这些表观遗传标记重置为它们原来的模式，例如著名的“山中因子”（因诺奖得主山中伸弥教授得名）——Oct4、Sox2、 Klf4和cMyc，从发育的角度讲，这种方法可以帮助研究人员将成熟的体细胞转变为干细胞，即诱导性多能干细胞（iPSC）技术。

在这项最新研究中，研究团队提出了“成熟阶段短暂重编程”的新方法：研究人员将衰老的皮肤细胞暴露在山中因子下仅13天，然后让这些细胞在正常条件下生长一段时间。基因组分析显示，这些经过部分重新编程的细胞恢复了皮肤细胞特有的标记物，胶原蛋白的表达水平也趋近于年轻的皮肤细胞。

诱导过程模式图

为了证明这些细胞已经恢复了活力，研究小组检测了衰老特征的变化。第一个是表观遗传时钟，在基因组中存在的表观遗传标记；第二个是转录组，所有由细胞产生的基因读数。通过这两种方法衡量，重新编程的细胞相较之前年轻了30岁！

该研究的第一作者 Diljeet Gill 博士解释说：“在过去的十年里，我们在分子水平上对衰老的理解取得了进展，使研究人员能够测量人类细胞中与年龄相关的生物学变化。我们能够将其应用到我们的实验中，以确定我们的新方法实现的重编程程度。”

重编程细胞的转录组特征明显“年轻化”

更重要的是，这项新技术的潜在应用不仅在于让衰老的细胞看起来更年轻，还在于重编程细胞的功能和年轻细胞一样。例如，成纤维细胞产生胶原蛋白，这是一种存在于骨骼、皮肤肌腱和韧带中的分子，有助于组织结构的形成和伤口的愈合。研究人员发现，经过重编程处理的成纤维细胞比衰老细胞更快地修复伤口。

这是一个令人兴奋的结果，也许有一天这项研究最终会被用于创造更善于愈合伤口的细胞。

重编程的成纤维细胞表达更多的胶原蛋白

不仅如此，这项研究也为其他疾病的治疗提供了新的可能。研究人员观察到，这项新技术也对其他与年龄相关的疾病和症状相关的基因产生了影响。例如，与阿尔茨海默病相关的 APBA2 基因，以及与白内障发展有关的 MAF 基因，在重编程细胞中都表现出年轻时的转录水平。

该研究的通讯作者 Wolf Reik 教授表示：“这项工作具有非常令人兴奋的意义。最终，我们或许能够识别出无需重新编程就能恢复活力的基因，并专门针对那些减少衰老影响的基因。这种方法有望带来有价值的发现，为再生医学打开新的大门！”

重编程细胞的表观遗传修饰的变化

总而言之，这项研究证明，对成熟的皮肤细胞进行短暂的重编程，可以使之恢复活力和功能，其程度相当于逆转了30年的时间！也许在不久的将来，永葆青春将不再是梦想，而是每个人的真实写照。

原始出处：

Diljeet Gill， Aled Parry， Fátima Santos， et al. Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. eLife， 2022.