PNAS：WT1突变使得XX染色体个体发育出男性性器官
2020-06-10 MedSci原创 MedSci原创
哺乳动物的性别决定是由两条遗传途径的拮抗性相互作用所决定的，这两条途径的不平衡可能会导致人类的性别发育障碍/差异（DSD）。
哺乳动物的性别决定是由两条遗传途径的拮抗性相互作用所决定的，这两条途径的不平衡可能会导致人类的性别发育障碍/差异（DSD）。
在46,XX基因型的带有睾丸DSD(TDSD)或卵睾DSD(OTDSD)的个体中，睾丸组织存在于性腺中。虽然许多病例中存在睾丸决定性基因SRY，但大多数SRY阴性患者的病因不明。
最近，研究人员对78名遗传病因不明的46,XX TDSD/OTDSD个体进行了外显子组测序，发现7名受试者（8.97%）具有影响Wilms'tumor 1（WT1）第四锌指（ZF4）的杂合变异（p.Ser478Thrfs*17，p.Pro481Leufs*15，p.Lys491Glu，p.Arg495Gln[x3]，p.Arg495Gly）。
这些变异体在6个家族中是新生的(P=4.4×10-6)，与对照人群相比，46,XX DSD中WT1变异体的发生率是富集的(P<1.8×10-4)。
将ZF4突变体引入人颗粒细胞系，导致内源性睾丸营养细胞转录上调，Wt1Arg495Gly/Arg495Gly XX小鼠显示胎儿性腺男性化。该表型可以通过突变蛋白与一个关键的促卵因子β-CATENIN的物理相互作用和封存的能力来解释，这可能导致睾丸特异性途径的上调。
因此，这些数据显示，与以往WT1和46,XY DSD的关联不同，WT1的ZF4变异是46,XX TDSD/OTDSD比较常见的原因。这扩大了与WT1变异相关的表型谱，并表明ZF4突变的WT1蛋白可以作为XX染色体背景下的protestis因子发挥作用。
原始出处：
Caroline Eozenou et al. Testis formation in XX individuals resulting from novel pathogenic variants in Wilms’ tumor 1 (WT1) gene, PNAS (2020). DOI https://doi.org/10.1073/pnas.1921676117
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